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[CHRS2017]曲秀芬:选择性心房拮抗剂临床应用的评

2017-07-13 17:07 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

在第十八届中国心律学大会(CHRS 2017)的心律失常药物治疗论坛中,来自哈尔滨医科大学附属第一医院的曲秀芬教授以“选择性心房拮抗剂临床应用的评价”为题做了精彩报告。


一、临床现状


目前药物治疗房性心律失常的效果不尽人意。既往应用室性心律失常药物治疗房性心律失常存在很多弊端:治疗效果不满意、易产生室性心律失常及负性肌力作用。开发高效安全的抗房性心律失常药物成为近几年的研究热点。


传统的离子通道阻滞剂存在以下缺点:


◈ 很少有单独作用于一种离子通道的药物:抗心律失常药物的作用存在交集;药物合用时会产生复杂的电生理学结果,致心律失常的风险增加;

◈ 即使针对房性心律失常的药物对心室肌往往也存在作用。


而理想的治疗房性心律失常药物需要具备以下特征:


◈ 延长心房的有效不应期,选择性作用于心房肌的通道,对于心室肌通道无影响;

◈ 对心房肌组织重构有有益作用,无负性肌力作用;

◈ 无明显器官毒副作用,与其他心脏药无配伍禁忌和不良影响;

◈ 良好药代动力学特征,起效快,半衰期长,益于远期生存率。


所以未来抗房性心律失常药物的发展趋势是特异性治疗和选择性治疗。


二、心房选择性通道阻滞剂


心房选择性通道阻滞剂是指选择性阻滞心房肌特殊通道和对心房肌阻滞作用强于心室肌的药物。目前的心房选择性通道阻滞剂分类及代表药物:


心房选择性多通道阻滞剂——维纳卡兰 AZD7009

心房选择性钾通道阻滞剂——AVE0118 kv1.5 IKAch

心房选择性钠通道阻滞剂——雷诺嗪 RSD-1235

缝隙连接——Rotigaptite


1.维纳卡兰


房颤


该药已在欧洲获批用于心律失常的治疗。维纳卡兰能够作用于多种心房离子通道,研究证实其对新发房颤的转复率可达60%,在30分钟内即可起效。ACT I-IV等试验也得到了相似结果。AVRO试验发现维纳卡兰在90分钟内的房颤转复率明显高于胺碘酮,平均转复时间为11分钟。ACT II研究发现维纳卡兰对术后房颤的转复率可达47%,对照组为14%。


房扑


Scene 2试验发现房扑患者静注维纳卡兰90分钟后进1例患者(3%)转复为窦律,安慰剂组均为转复;ACT II试验显示维纳卡兰对术后新发房扑无效。现有研究结果显示静脉维纳卡兰不能有效的转复新发房扑。


窦性心律


口服维纳卡兰作为一种房颤转复后维持窦性心律的药物已经完成了II期临床试验。高药物浓度组较对照组可使更多的患者维持窦性心律。口服维纳卡兰500mg可有效预防心脏复律后房颤复发。


目前公布的临床研究中并没有维纳卡兰直接导致室颤、尖端扭转性室速(TdP)的报告。2012ESC关于房颤患者药物复律增加了维纳卡兰这一新药物。由于缺乏长期的安全性数据,FDA尚未批准其在美国上市,也未进入我国市场。


2.AZD7009


多项研究表明,A金赛性学教授ZD7009能够有效的转复持续性房颤,且不会引起TdP。但是该药有明显的心外不良反应。


3. AVE0118


动物试验中AVE0118能够转复63%的持续性房颤,增加房颤波长,且不引起室性心律失常;在慢性房颤患者的离体心肌细胞中,被证实延长心房APD和ERP;可产生正性肌力作用。


4. kv1.5


离体心房观察发现,它们均可选择性延长心房APD和ERP。有报道称kv1.5钾通道阻滞剂对受到电重构影响的心房肌具有延长APD时程的作用,作为治疗房颤的新药备受瞩目。Olson等报道了由于kcna基因突变所导致的kv1.5功能缺失,是复极受损和房颤的新型危险因素。


5.雷诺嗪


雷诺嗪的临床抗房性心律失常作用已在数个研究中得到证实。在MERLIN-TIMI36试验中,雷诺嗪治疗使室上性心动过速的发生率显著降低,使新发房颤降低30%。临床研究发现雷诺嗪不仅能够终止各类房颤,还可预防外科手术后房颤的发生。


对心衰家兔模型进行研究发现,雷诺嗪可有效降低房颤诱发的50%,但对aAPD无影响,增加aERP,导致心房后复极不应性升高。雷诺嗪还会适度增加房间传导时间。


HARMONY研究发现,雷诺嗪+决奈达隆能够安全有效的用于治疗阵发性房颤。2015年欧洲心脏病学会心衰年会提出,雷诺嗪对于心衰合并房颤的患者可能有效;2014年Nature Reviews Cardiology指出,雷诺嗪或具有抗心律失常获益;雷诺嗪可抑制晚期钠电流,且耐受性良好,因此可能在将来成为抗心律失常药物。


6. Rotigaptite


Rotigaptite是一种缝隙连接蛋白修饰剂。连接蛋白特别是心房选择性表达的CX40,作为治疗房颤的靶点,有着广阔的研究前景,但目前尚未发现CX40的特异调节剂。对慢性房颤心房重塑导致的房颤是否有效尚不清楚。


对心房钠通道敏感的药物有决奈达隆、胺碘酮、雷诺嗪等,它们对心房的峰钠电流、晚钠电流的敏感性远高出心室肌,因此都有心房选择性钠通道阻滞作用。为何同为钠通道,其阻滞强度敏感性有差别,是否与心房肌的膜电位较高有关?那其特异性是否为我们提供了新的研究思路?


小结


◈ 心房选择性多通道阻滞剂维纳卡兰和心房选择性钠通道阻滞剂雷诺嗪经过大量临床研究,表明在转复房颤方面表现良好,总体安全性也较好,有望成为治疗房性心律失常的新选择;


◈ 其他心房选择性通道阻滞剂在试验中也显示出一定的有效性,但对人体的安全性和有效性还有待进一步证实,需要不断深入研究;


◈ 抗心律失常药物的靶向治疗是理论上的抗心律失常药物发展方向,深入研究和探讨抗心律失常药物靶向治疗的作用靶点,提高靶向性治疗的特异性和选择性,是我们未来应该关注和把握的方向。


专题链接>>>第十八届中国心律学大会

 

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