| 欢迎来到家庭医生网! 请登录   免费注册
首页 > 保健 > 生理疾病 > 医学课堂 > 当血液病遇到弥散性血管内凝血,如何诊治?

当血液病遇到弥散性血管内凝血,如何诊治?

2018-01-24 06:34 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

弥散性血管内凝血(DIC)是在许多疾病的基础上,致病因素损伤微血管体系,导致凝血活化,全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤维蛋白溶解亢进,引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。DIC不是独立疾病,而是众多疾病复杂病理过程中的中间环节,以血液系统疾病为基础诱发的DIC在临床上并不少见,出血事件可在血液系统疾病就诊时或诱导治疗中伴发,是疾病早期死亡的重要原因。本文将从发病机制、临床诊断和治疗等方面对血液系统疾病合并DIC的认识进行探讨。

 

一、临床特点

 

由于导致DIC的病因各异,其临床表现也有较大差别。血液系统疾病诱发的DIC多以纤溶亢进为主要过程,临床表现为明显的出血倾向,而感染引起的DIC多以微循环衰竭、脏器功能障碍为主要表现。但血液系统疾病合并感染时,如出现DIC,可使DIC临床表现更为复杂。

 

在血液病合并DIC中,持续性出血较为常见,有研究发现89%的患者存在持续性出血。出血事件可在血液病就诊时或诱导治疗的过程中伴发,是疾病早期死亡的重要原因。在诱导治疗早期(1周内)死亡的风险为5%~10%,几乎全部由颅内出血和肺出血引起。

 

二、发生率

 

由于血液病合并DIC的诊断标准尚未统一,未能系统地在不同的临床状况和疾病阶段进行凝血评估,导致DIC在血液病中的实际发病率并不完全清楚,很可能被低估。

 

急性白血病中,约15%的患者合并有DIC,其中急性髓系白血病(AML)多于急性淋巴细胞白血病(ALL),成人多于儿童。AML中,12%~30%的患者合并有DIC,其中以M3、M4、M5亚型的发生率更高。有研究统计,在急性早幼粒细胞白血病(APL)中,合并DIC的患者高达77.6%。ALL中,15%~20%的患者合并有DIC,以T细胞免疫表型或L2形态学亚型多见。

 

淋巴瘤中,9.4%的Ⅳ期疾病患者合并有DIC,而栺期患者的发病率只有2.7%。非霍奇金淋巴瘤中,5%~10%的患者合并有DIC。其中,以NK细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤亚型的患者合并DIC的发病率更高,与这些淋巴瘤细胞中组织因子和细胞因子表达的数据一致。

 

三、发病机制

 

在以血液病为病因诱发的DIC中,APL发病率最高,死亡风险最大,故而研究范围也最广。即便如此,APL合并DIC的发病机制仍未完全阐明,下面仅就目前研究取得的进展进行介绍。


1. 血液肿瘤细胞诱发DIC的共同机制


肿瘤细胞高表达组织因子(TF)或癌性促凝物质(CP),使凝血系统异常激活。①TF是一种跨膜糖蛋白,生理情况下它可以与Ⅶ因子(FⅦ)形成复合物,激活凝血因子Ⅹ(FⅩ),进而活化凝血酶。当肿瘤细胞高表达TF时,可促进凝血酶过度活化,进而引起凝血系统病理性地激活。②CP是一种半胱氨酸蛋白酶,可以在不存在FⅦ的情况下直接活化FⅩ,产生凝血酶,因而是一种强促凝剂。在AML的不同亚型中,CP在APL细胞的表达最多,这与APL合并DIC的发病率最高一致。

 

内皮细胞受损后,可释放白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子,还通过上调血管内皮细胞表面的TF和纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)来下调血栓调节蛋白(TM)的表达,从而加剧高凝状态。

 

肿瘤细胞产生的微粒(MP),也可能参与血液肿瘤患者的高凝状态。有研究表明,APL细胞来源的MP可以TF依赖的方式缩短凝血时间并增加凝血酶的产生。肿瘤细胞可以产生大量中性粒细胞弹性蛋白酶,引起纤维蛋白溶解增强,可进一步消耗凝血及纤溶相关因子。最近的研究发现,来源于白细胞的弹性蛋白酶可能在这一过程中发挥交联纤维蛋白降解作用。


2.  APL特有的诱发DIC机制


原发性纤溶亢进是在APL中合并DIC的主要特征,使APL患者出血倾向更为突出或者对某些患者而言就是其出血倾向的原因。

 

APL细胞特异性地高表达膜联蛋白Ⅱ暡8暢,它是一种细胞表面的磷脂结合蛋白,可作为纤溶酶和组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)的细胞表面受体,在它的作用下,t-PA介导纤溶酶原转化成纤溶酶,可以导致纤溶酶生成增加60倍。APL细胞高表达几种关键的纤溶酶生成介质,如t-PA,尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)及其受体u-PAR。同时有获得性α2-抗纤溶酶和PAI-1活性下降,因此进一步加剧纤维蛋白溶解。


3. 骨髓增殖性肿瘤还可能有血小板数量和功能异常,诱发DIC

 

除了肿瘤细胞侵入骨髓导致血小板生成减少外,已有研究证实,在骨髓增殖性肿瘤中血小板有缺少或不存在α颗粒、自发性聚集、膜糖蛋白栺斺和相关受体的功能降低等结构和功能缺陷,导致肿瘤细胞引起的出血进一步加剧,诱发DIC。


四、实验室检查和新的分子标志物


DIC的实验室检查包括两方面。①反映凝血因子消耗的证据,如凝血酶原时间(PT)、部分激活的凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原浓度、血小板计数、抗凝血酶活性及凝血因子桒暶C活性。②反映纤溶系统活化的证据,如纤维蛋白降解产物、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)、可溶性纤维蛋白单体等。

 

而血液病合并DIC与其他基础疾病诱发的DIC不同,低纤维蛋白原血症较为常见,而APTT在大多数情况下是正常的,且低纤维蛋白原血症和D-二聚体升高的程度往往与血小板减少的严重程度不呈比例。

 

此外,国内外近年来研究发现部分新的分子标志物可用于DIC早期诊断,如凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-纤溶酶抑制剂复合物(PIC)、TM、PAI-1等。我们尚未发表的研究初步表明,PT联合TAT、PIC、TM、PAI-1四种新的分子标志物诊断DIC时,诊断效能最大。

 

五、诊断

 

由于血液病合并DIC的发病机制尚未完全阐明,出血的临床表现在早期常常被原发疾病所掩盖,实验室指标的检测并非特异而敏感,这些因素使血液病合并DIC的诊断变得较为困难。

 

近年来国际专家相继制订出多指标的DIC积分诊断系统,用于血液病合并DIC的有椇国际血与止血协会标准(ISTH)、日本卫生福利部标准(JMHW),但都存在一定的局限性。ISTH积分系统没有将基础疾病和临床表现纳入积分,没有考虑到血液病合并DIC临床诊断的实际,且对DIC诊断的灵敏度差,不利于早期诊断。JMHW积分系统虽然考虑到了血液病合并DIC诊断的特殊性,但由于它是建立在回顾性研究上的一个经验总结,缺乏循证医学的证据。

 

近年来国内专家也在不断努力,华中科技大学协和医院血液病研究所建立并完善了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS)(表1)。该系统将临床表现纳入积分,强调了检测指标的动态变化,充分考虑到恶性血液病合并DIC的特殊性,简单易行,更符合我国国情。通过前瞻性多中心临床研究以D28结局为相对标准,对ISTH,JMHW和CDSS三个积分系统分别对血液病患者合并DIC的诊断效能作了比较,发现CDSS死亡特异性最高,诊断效能最佳。

 


六、治疗

 

1. 基础血液病的治疗

 

对于血液病合并DIC的患者,基础疾病的治疗至关重要,以研究最多的APL为例,ATRA联合蒽环类药物的诱导化疗方案,使高达95%的APL患者可以获得完全缓解,无病生存率高达90%。APL细胞在经ATRA诱导后发生凋亡,使膜联蛋白Ⅱ表达下调,并在体外抑制纤溶酶活性,进而改变患者的出血状况。因此目前的临床指南建议,一旦怀疑为APL,即使还未确诊,就立即开始诱导分化治疗,这样可能降低早期死亡的风险。

 

2. 支持治疗

 

在与血液病合并DIC相关的临床管理与治疗中,尚未有高等级质量的证据推荐,基础血液病的治疗虽然至关重要,但是化疗早期可能加剧血液恶性肿瘤的凝血异常和出血。因此,输注血液制品以改善凝血异常在这个阶段尤为重要,是整个疾病治疗的基础。

 

对血液病合并DIC的患者,应根据出血的症状或可能出血的风险来决定是否输注血液制品,而不局限于绝对的实验室参数。目前的临床指南推荐使用强化支持治疗,包括输注新鲜冰冻血浆(FFP),纤维蛋白原/冷沉淀物和血小板,以维持纤维蛋白原水平高于100~150 mg/dl,血小板水平高于(30~50)×109/L。

 

3. 抗凝治疗

 

2014年JSTH在暟日本弥漫性血管内凝血治疗专家共识暠中增加了使用重组人可溶性血栓调节蛋白(rTM)的建议。但直至今日,国际上对rTM的安全性和有效性仍存在争议。目前国内使用rTM较少,在ATRA广泛应用于临床之前,根据回顾性研究发现,APL患者使用肝素来抑制血管内纤维蛋白的形成和预防血小板和因子的消耗。

 

但事实上,并没有进行过肝素抗凝治疗的前瞻性对照试验。在ATRA时代,肝素的使用没有被推荐,因为APL患者在使用ATRA后出血状况明显改善,早期出血性死亡率下降,完全缓解率或总体生存率提高。当患者存在血栓形成高风险时,可以考虑使用肝素或低分子量肝素进行抗血栓预防。

 

此外,临床上还有重组人抗凝血酶、重组活化蛋白C和组织因子途径抑制剂等的应用。但由于样本量过小,未开展队列研究,RCTs证据质量低,安全性和有效性都未经证实,这些治疗手段仍有待进一步研究。

 

4. 纤维蛋白溶解抑制剂

 

如氨甲环酸。有研究表明预防性使用氨甲环酸不会影响出血性死亡率,但它往往会增加血栓并发症的发生率,故不宜单独使用。

 

综上所述,血液系统疾病合并DIC在临床上并不少见,往往在疾病就诊时或诱导治疗中伴发出血事件,与疾病的早期死亡密切有关。在以血液病为基础诱发的DIC中,尤以APL发病率最高,死亡风险最大。目前来说,CDSS积分系统在血液病并发DIC的死亡诊断效能好,特异性高,简便易行,并经过国内前瞻性多中心临床研究证实,建议临床应用。血液病合并DIC治疗的关键是基础疾病的处理,含ATRA的诱导治疗方案可以提高APL患者的总生存期。替代治疗必不可少,需以临床出血症状和可能的出血风险作为输血指征,以实验室指标作为参考。其他一些新型治疗药物的安全性和有效性有待进一步证实。


原标题《血液系统疾病合并弥散性血管内凝血的诊断与治疗》

作者:华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科  严思棋;郭涛

上一篇:走进RAS家族,悉数家族背后的点点滴滴
下一篇:最新版!中国心血管病报告2017重磅发布

启示:本站所刊部分图文来源于网络,作者姓名及地址不详,请相关作者与本站编辑部联系,以便奉寄稿酬。
投稿、删稿及商务合作,请致电:0791-83888888、qq:2096788888、邮箱:tougao@jthysh.com。

寻医问药,问问邵大夫就知道!(只需注册,10分钟即可回答)



患友交流

13,865篇看病经验

更多>>
小孩5岁了经常不拉大便
2017-07-22 回复() | | 评论
手起倒刺指甲变形是什么原因?宝宝可能是存在缺锌、缺钙的情况,建议及时给宝宝检查一下微量元素看看。在进行微量元素的检查之后,根据情况适当的进行补充,此外出现倒刺时需要注意避免经常的使用手指牵拉,以免造成皮肤的损伤,导致出现炎症感染
2017-07-22 回复(1) | | 评论
包皮过长要怎么办呢?必须要手术吗?包皮过长易引起包皮垢存留,可能引起龟头炎,也是很多妇科疾病的诱发因素之一。包皮过长一般建议手术治疗,包皮环切术操作简单,恢复较快,是常用手术。或者用环切缝合器,手术效果也较好。如果暂时不手术可经常翻开
2017-07-22 回复(1) | | 评论
经常流鼻血是不是上火?根据您所说的情况来看,流鼻血,中医叫鼻衄病,除了因肺火、肝火、胃火上逆引起以外,另外气虚不摄,气不摄血也可能引起此病。建议作一下鼻腔镜、血常规等相关检查排除器质性疾病后经中医师把脉看舌等检查并诊断为气
2017-07-22 回复(1) | | 评论
宝宝吃奶粉大便不成形要怎么办呢?孩子出现的症状可能是患有乳糖不耐症,由于母乳中含得乳糖浓度太高,导致孩子的大便次数多,且不成形等,但孩子的食欲、睡眠、精神等一般情况都好。建议你将孩子的大便或母乳带去医院化验,以确诊。可以给孩子喝低乳
2017-07-22 回复(1) | | 评论
每天早上刷牙的时候都会恶心与呕吐,是什么原因?根据你的描述初步考虑为咽炎的可能性较大,建议注意饮食,禁食辛辣生冷食物。
2017-07-22 回复(1) | | 评论
胃寒能不能吃萝卜、吃了有什么害处吗?吃萝卜可起到一个顺气,健胃,清热解毒的我,日常可用猪排骨,年肉炖萝卜汤喝,不管是白萝卜,还是红萝卜都适合女性多吃,但因为白萝卜属寒凉之物,因此对于有胃寒的女性不要多吃、有胃寒要注意的是平时要注意保暖、
2017-07-22 回复(1) | | 评论
咳嗽时有小便憋不住要怎么办呢?咳嗽小便会夹不住这种情况属于应力性尿失禁,是由于尿道括约肌松弛,当患者咳嗽、大笑、打喷嚏等使腹压突然升高时,尿液可不自主排出,多见于中老年人尿道括约肌退行性变引起,可以进行骨盆底肌肉训练来缓解。另外可
2017-07-22 回复(1) | | 评论
乳房感觉有肿块需要做什么检查呢?你这种情况考虑为乳腺增生的可能,建议你去医院乳腺科做个乳腺B超检查,根据结果再对症治疗。最好是在月经后的3-7天去检查,这样结果更精确点。另外要保持心情愉悦,避免生气发怒。
2017-07-22 回复(1) | | 评论
远视散光弱视按摩有效果吗?远视散光弱视按摩有效果,不过还需要验光配镜的,儿童有视疲劳,不管散光度数大小,都需要散瞳验光,配戴适宜的矫正眼镜。原则上全部散光度数都要矫正。
2017-07-22 回复(1) | | 评论

我来说两句

对《当血液病遇到弥散性血管内凝血,如何诊治?》进行评论已有条评论,查看评论

验证码:
看不清?点击更换
点击图片更换
匿名?
 发表评论后需要审核才可显示

权威专家观点

关注家人健康,远离烟草危害

邵医生 主任医生院长顾问
南昌大学第一附属医院
金陵骨伤整脊
工匠精美
家庭医生报