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胰腺囊性肿瘤诊治的困惑与对策

2018-02-09 06:38 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:梁廷波  白雪莉  马涛


胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasm,PCN)是一类以囊性肿瘤病变为特征的胰腺肿瘤。PCN只是一个形态学上的诊断,并非组织学或病理学概念。虽均为囊性特点,但生物学行为、组织病理学特征、相应的治疗原则及预后截然不同。临床常见的PCN主要为胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤(introductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasm,MCN)及浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasm,SCN)。


近年来,随着对胰腺囊性肿瘤认识的提高和影像学诊断的技术进步,PCN的检出率逐渐提高,已由少见病成为多发病、常见病。然而与之形成鲜明对比的是,目前对PCN存在较多的误诊误治。主要表现在过度治疗、延误治疗及对术后随访的忽视。这一方面是由于临床胰腺外科医师对PCN诊断准确率低,二是医生及病人存在对胰腺肿瘤疾病的预后不好的恐惧;三是PCN的诊治本身尚存在较多的争议与困惑,即人们对该类疾病的发生发展和转归的规律尚无清晰的认识。随着新的循证医学证据的不断涌现,一些传统观点受到挑战。本文拟简要介绍当前PCN诊治的新进展,重点探讨其中存在的争议和困惑。


1.诊断困难重重


影像学技术的进步虽大大提高了PCN的检出率,但鉴别诊断仍是大难题,导致临床误诊率居高不下。因不同类型的PCN生物学行为及恶性潜能截然不同,误诊可造成过度手术或漏诊潜在的恶性肿瘤。多种理化检验、影像学检查甚至基因分析均有助于诊断PCN,但这些检查手段究竟何种更优及如何合理选择目前尚有争议。


1.1非侵入性诊断手段    


腹部超声被广泛应用于胰腺病变的初级筛查,其优点是价格低廉,操作简便,可用于胰腺占位性病变囊实性的鉴别,但其缺点是易受肠腔内气体的干扰,其准确率也较依赖于超声科医师的知识与经验。CT、MRI及MRCP是目前最常用的定性诊断囊性肿瘤的影像学手段,这些方法各有优缺点。CT可清晰显示肿瘤钙化,但其具有放射性及碘对比剂的肾毒性,且常高估主胰管的受累情况。MRI或MRCP显示钙化能力较CT明显不足,但组织对比度好,能够更好的评估胰管系统、显示囊内间隔、壁结节及胰管交通情况,对多灶性病变检出率高。例如对于分支胰管型IPMN而言,囊肿与胰管相通是其主要特征之一。研究表明,MRI/MRCP对胰管交通的检出率为73%,而CT仅为18%。除了评估肿瘤与胰管的关系,MRCP的三维重建图像还可清晰显示囊性病变的分布、形态及囊内可能存在的充盈缺损(壁结节)。故MRI/MRCP较CT更适合准确评估IPMN。实际上MRI/MRCP的诊断价值不仅限于IPMN,其能够更清晰显示囊性病变的先天优势使其成为PCN影像学诊断不可或缺的一部分。CT检查一定程度上可弥补MRI/MRCP的不足,如对已经有实变的病灶更为有优势。PCN伴钙化并不少见,不同类型PCN的钙化有不同的特点,如囊壁“蛋壳”样钙化为MCN的重要特征之一,而肿瘤中央钙化多见于SCN,故CT对鉴别MCN和SCN具有重要价值。


1.2内镜超声检查(endoscopic ultrasound,EUS)    


EUS检查结合囊液分析及针吸细胞学检查(fine needle aspiration,FNA)为常用的侵入性检查,诊断敏感度约60%,特异度达90%,是PCN评估的重要组成部分。2015年美国胃肠病协会(American Gastroenterological Association,AGA)发布的PCN诊疗指南推荐对具有高危因素(直径>3cm、主胰管扩张、有实性成分)的PCN常规行EUS-FNA检查。EUS总体上是完全的,但也有部分学者担忧囊液穿刺或FNA可能造成肿瘤的腹腔及胃壁种植。EUS在对比分辨率方面与CT类似,但在判断主胰管受累上明显优于CT。但与普通US相似,EUS的诊断准确性也受到检查者经验的制约。另外,EUS可能会高估壁结节的存在,主要在于其会过度识别黏蛋白球,并误诊为壁结节。通过静脉注射造影剂的增强EUS可有效鉴别壁结节和黏蛋白球。


笔者认为,EUS最重要的优势在于可获取囊液及细胞进行分析,通过检测囊液的肿瘤标记物、淀粉酶及细胞的分子生物学标记对PCN的细胞成分、代谢模式及恶性潜能等特征获得一定的认识。这些检测部分灵敏度高、部分特异性好,可为PCN的诊断提供重要的参考信息。癌胚抗原(CEA)属于黏蛋白(mucin),其在黏液性囊性肿瘤中水平显著升高,有助于鉴别浆液性PCN与黏液性PCN。囊液CEA水平>192~200μg/L可特异性诊断黏液性PCN,准确率高达80%。若继续提高该阈值则诊断的特异度会更好,但敏感度显著下降。但囊液CEA水平低并不能排除黏液性PCN。囊液淀粉酶(amylase,AMY)水平虽是反映病灶与胰管关系的有力指标,但其诊断特异度并不好。假性囊肿的囊液AMY通常极高,而IPMN的囊液AMY往往<10000U/L,且IPMN与MCN的囊液AMY水平差异无统计学意义。国际胰腺病组织(International Association of Pancreatology,IAP)的最新指南也指出,IPMN和MCN的囊液CEA及AMY水平差异无统计学意义,这两项指标无法有效鉴别两者,甚至部分IPMN的囊液AMY不高。传统上认为IPMN起源于胰管,而MCN通常与胰管不想通,为何MCN的囊液AMY会升高到IPMN的水平?原因可能有二:(1)MCN可能通过小导管或瘘管与胰管相通,另有报道称大约6.8%的MCN与胰管相通。(2)病人可能存在急性轻型或亚临床性胰腺炎导致囊液AMY波动升高。因此,MCN和IPMN两者的鉴别并不能依赖囊液AMY,MCN病理学上特异的“卵巢样间质”是鉴别两者的“金标准”。另外,囊液细胞的二代基因测序也有助于鉴别两者。


1.3分子遗传学检测    


PCN囊液的分子遗传学标记物有助于鉴别不同类型的PCN。KRAS基因突变多见于黏液性PCN,但无法区别良恶性。GNAS基因突变可能更有助于鉴别恶性黏液性PCN。近期一项来自匹兹堡大学的大型临床研究(n=595)通过对PCN囊液进行二代测序发现KRAS/GNAS基因突变对诊断IPMN灵敏度高,且在鉴别肿瘤恶变上特异度好。另外,该研究还发现囊液TP53/PIK3CA/PTEN基因的组合突变是进展期肿瘤的有效标记。也有研究将多种分子遗传学标记物组合,发现其对恶性或具有恶性潜能的黏液性PCN的诊断敏感度和特异度分别高达90%~100%、92%~98%。除了针对PCN囊液进行二代基因测序,检测外周血液循环中的上皮细胞同样可协助诊断。一项来自美国霍普金斯医院的开创性研究表明,IPMN病人的外周血中可检测到具有胰腺上皮标记的循环上皮细胞,针对这些细胞进行分析可能有助于鉴别高侵袭性的IPMN与低级别不典型增生或其他PCN。


2.治疗莫衷一是


2.1SCN的治疗    


绝大多数SCN为良性病变,癌变风险不足1%,预后良好,一般无须手术切除。若SCN产生临床症状,如压迫、消化道梗阻,或无法与其他恶性或具有恶性潜能的其他PCN有效鉴别,则需要手术治疗。肿瘤的大小并非决定手术与否的关键因素,但肿瘤越大生长速度越快,若直径>4cm,生长速度可达2cm/年。有研究认为若SCN直径>6cm,恶变风险显著增加,建议手术切除。


2.2MCN的治疗   

 

MCN为癌前病变,可发展为黏液性囊腺癌。研究认为MCN的终生恶变率达100%,因此,对于可耐受手术的MCN病人,若诊断明确,均应行手术治疗。与非侵袭性MCN相比,恶变的MCN病人存活率明显下降,这使得在肿瘤发生恶性转化之前切除变得至关重要。对于肿瘤直径<4cm且不伴有壁结节的病人,可选择中段胰腺切除、保留脾脏的远端胰腺切除等。但对于具有癌变风险的MCN(直径>4cm、壁结节、周围“蛋壳样”钙化),应按胰腺癌的手术标准进行切除并行淋巴结清扫。


2.3IPMN的治疗   


IAP发布的IPMN诊治指南为指导IPMN治疗的重要参考。从2006年发布的仙台指南到2012年的福冈指南,IAP对IPMN的治疗趋于保守,特别是对于分支胰管型IPMN。2015年发布的AGA指南也对IPMN的手术治疗提出了更加严格的限定。2017年IAP对IPMN的诊疗指南再次进行了重要更新。更新主要聚焦于对反映IPMN的生物学行为的因素进行更为精细的分层。同时,考虑到年轻病人癌变风险的累积效应,指南还建议对囊肿直径>2cm的年轻病人(年龄<65岁)进行手术切除。该指南首次纳入壁结节的大小、肿瘤生长速度及血清CA19-9水平,认为这些因素与IPMN的恶变风险密切相关。与之前的版本相同,2017年的更新指南对分支胰管型IPMN的风险评估仍分为“担忧特征(worrisome features)”及“高危因素(high-risk stigmata)”,但具体内容有较大调整。2017年IAP更新指南的“担忧特征”为:(1)囊肿直径≥3cm。(2)强化的壁结节<5mm。(3)囊壁增厚强化。(4)主胰管直径5~9mm。(5)主胰管管径变化明显,伴远端胰腺萎缩。(6)周围淋巴结肿大。(7)血清CA19-9水平升高。(8)肿瘤生长速度> 5mm/2年。(9)胰腺炎发作史。“高危因素”为:(1)胰头囊性肿物导致梗阻性黄疸。(2)强化的壁结节>5mm。(3)主胰管直径>10mm。对于分支胰管型IPMN而言,指南提到的手术指征为:(1)具有“高危因素”。(2)囊肿直径≥2cm的年轻病人。(3)具有“担忧特征”,并伴有主胰管受累、壁结节≥5mm或EUS-FNA提示恶性。对于主胰管型和混合型IPMN,其手术指征为:主胰管直径>10mm、梗阻性黄疸或存在壁结节。若主胰管直径在5~9mm,可密切观察随访。


IPMN的手术方式因类型及病灶位置而异。主胰管型及混合型IPMN的标准术式为胰十二指肠切除术、胰体尾切除术甚至全胰切除术以完整切除病灶,并行区域淋巴结清扫。对于部分无恶变特征的低危分支胰管型IPMN,可在充分的术前及术中评估后行局部切除。但局部切除的胰瘘及病灶残留发生率要高于标准切除。另外,局部切除也可能导致黏蛋白漏,继发腹腔假黏液瘤。对于分散多灶的分支胰管型IPMN,IAP指南建议尽量避免行全胰切除,而是切除癌变风险较高的病灶。但若病人有很强的胰腺癌家族史,全胰切除的指征可以适度放宽,因这类病人发生癌变的风险明显升高。


3.随访众说纷纭


SCN及MCN的随访策略相对明确,而IPMN的随访尚存在不少争议。因SCN为良性病变,术后无须长期随访复查。对于MCN,2012年的IAP福冈指南认为病理学检查无恶性成分的MCN术后无须长期随访,恶性MCN应按照胰腺导管腺癌的标准术后规律复查随访。


3.1未手术IPMN的随访    


2015年AGA指南建议对随访5年无明显变化的IPMN或术后病理学检查证实为良性的IPMN终止随访。毫无疑问,该指南在学术界掀起轩然大波,受到了多方质疑。AGA提出该建议的依据主要来自2015年的一项利用流行病学及结果监视(Surveillance epidemiology and end results,SEER)数据库进行的大型研究,研究发现,在约350万例的胰腺囊性肿瘤病人中,发生黏液腺癌的例数仅为1137例/年,认为黏液性PCN的恶变概率极小。然而,该研究未考虑分支胰管型IPMN直接恶变为导管腺癌及IPMN伴发胰腺导管腺癌的情况,IPMN的恶变率被严重低估。近期发表的一篇病例报道显示,长期随访无进展的分支胰管型IPMN仍有可能在相当长的时间后发生癌变。来自纪念斯隆凯特林癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center,MSKCC)的研究显示,随访5年以上的IPMN病例此后肿瘤体积继续增大的约44%,其中随访至5年稳定的病例此后体积增大的约占19%,随访5年稳定的肿瘤癌变率约31.3/100 000,普通人群仅为7.04/100 000。麻省总医院的数据则显示分支胰管型IPMN随访10年以上的恶变潜能仍达8%,提示对随访5年病灶稳定的分支胰管型IPMN不应终止随访。因此,即使低危IPMN也需要长期、规律的随访观察。随访计划在2017年IAP新指南中也做了详细阐述。对于无“担忧特征”及“高危因素”的分支胰管型IPMN,指南建议先进行短间隔(每3~6个月1次)的影像学随访复查,以确定病灶的稳定性。若病灶稳定,则根据病灶的大小确定随访间隔。若病灶直径<1cm, 可在半年后首次随访CT或MRI,之后每2年随访1次;若病灶直径在1~2cm,第1年每半年随访1次CT/MRI,接下两年每年随访1次,此后每两年随访1次;若病灶直径在2~3cm,则建议3~6个月后复查EUS,此后每年随访1次EUS或MRI;如若病灶直径>3cm,建议每3~6个月复查EUS及MRI。可以看出,IAP指南对与病灶较小的低危IPMN建议放宽随访间隔。一项纳入261例无“担忧特征”及“高危因素”的分支胰管型IPMN的回顾性研究发现长间隔随访(1~2年)与短间隔随访(3~9个月)对IPMN的预后无明显影响。但也有学者基于IPMN伴发胰腺导管腺癌的风险高,推荐长期密切随访。对于具有“担忧特征”甚至“高危因素”的IPMN,若因手术禁忌或病人意愿无法手术治疗,IAP指南建议密切随访(每3~9个月1次)。


3.2IPMN的术后随访    


IPMN为弥漫性的胰管病变,术后仍存在较高和较长期的复发风险,而且IPMN伴发胰腺导管腺癌的风险显著高于普通人群,故所有的IPMN术后均应长期、规律随访。IPMN复发的时间跨度可长达10年以上,故建议病人终生随访监测。IAP指南建议对高危病人(胰腺癌家族史、切缘为高级别瘤变、非肠型IPMN)每半年复查1次CT/MRI,其他病人可半年至1年复查1次;恶变IPMN的随访计划与胰腺导管腺癌相同。


4.结语


PCN,特别是IPMN的诊治仍存在较多的争议。但必须指出,争议也是研究的机遇,这些未明之处也正是未来临床及相关基础研究的方向。胰腺外科医师除了学习这些新知识之外,如何才能提高PCN的诊治水平?笔者建议如下:(1)摒弃经验医学主义,用最新的循证医学证据及指南指导临床工作。(2)摒弃单兵作战思想,推广多学科综合治疗协作组(MDT)模式,只有在MDT的框架下综合临床表现、实验室、影像学及病理学检查才能尽可能做到不误诊误治。(3)充分掌握各类PCN的影像学特点,尽可能做到术前正确诊断、术后回顾复习,一并提高治疗团队的水平。(4)善于思考、总结、协作,开展大型多中心临床研究。


文献来源:中国实用外科杂志,2018,38(1):48-52

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