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Nature:2017年肾病领域五大进展,你知道几个?

2018-02-12 06:37 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。


转眼间,马上就到除夕了,回顾2017年,肾病领域也可谓是收获颇丰,取得了多个进展。近日,Nature杂志就2017年肾病领域的5大重要进展进行了详细概述,快看看你有错过吗?


1. 高血压和血管功能障碍新机制


2017年,高血压领域发表了多个基础和临床研究,进一步加深了我们对血压调节机制的认识。新发现主要包括:免疫机制,肠道微生物的作用,血管周脂肪和炎症对血管系统的不良影响,以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统基因罕见变异对盐敏感性的影响。


重要进展:


➤ T细胞中的血清/糖皮质激素调节激酶1(SGK1)信号通路可上调Na+/K+/2Cl−协同转运蛋白1(NKCC1),促进辅助性T细胞17(TH17)细胞表型极化,导致导致盐敏感性高血压和终末期管损伤。


➤ 高钠饮食可改变人类和小鼠肠道微生物群,导致乳酸杆菌耗竭,增加TH17细胞数,升高血压。


➤ γδT细胞可导致小鼠血管紧张素II诱导的高血压和内皮功能障碍,在人类高血压和终末器官损伤中也可能起着重要作用。


➤ AGTR1A和骨桥蛋白参与血管周脂肪炎症表型巨噬细胞极化,导致炎症并促进主动脉瘤形成。


➤ 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)相关基因罕见变异(共7个,包括APLN和RENBP)与血压盐敏感性相关。


高血压和主动脉瘤形成新机制


2. 糖酵解调节、促进肾病进展


越来越多的证据表明,细胞代谢与细胞命运决定相关。特别是,糖酵解通量已成为公认的自我更新和细胞增殖的重要驱动因素,且对血管生成和肿瘤生长至关重要。2017年发表的多个研究强调了糖酵解和线粒体功能在肾脏发育和肾功能中的重要作用,以及对肾脏疾病进展的影响。


重要进展:


➤ 糖酵解和线粒体呼吸功能增加可促进祖细胞细胞增殖和自我更新。


➤ 急性肾损伤和糖尿病肾病的特点为:线粒体功能障碍和糖酵解中间产物增加——可代谢成有毒的代谢终产物。


➤ 糖酵解通量与线粒体呼吸功能耦合正成为减少缺血性和糖尿病肾损伤的潜在治疗方法。


糖酵解代谢;PFKFB3:6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3;AMPK:AMP激活的蛋白激酶;PKM2:丙酮酸激酶M2;LDH:乳酸脱氢酶;葡萄糖-6-P:6-磷酸葡萄糖;PGC-1α:过氧化物酶体增殖物受体γ辅激活因子1α


3. 免疫性肾病机制和治疗进展


在过去的一年,有关免疫介导性肾小球疾病发病机制和治疗的研究不断深入,并取得多个进展。其中分子转化研究领域方面,有两项研究发现了新的发病机制和通路,为免疫性肾病的治疗提供了新的治疗方法——未来或可不使用激素。


重要进展:


➤ HLA与抗肾小球基底膜病易感性相关的原因为:免疫显性表位肽与不同HLA结合。


➤ 自身抗原DNA甲基化——诱发抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎——可能与疾病活动度和缓解相关,并可高中女生预测疾病活动度和缓解率。


➤ 大剂量糖皮质激素治疗IgA肾病的副作用大于潜在获益。


➤ 选择性靶向作用于肠道免疫组织的靶向释放剂(TRF)-布地奈德可有效治疗 IgA肾病,显著减少激素使用量


➤ 小分子C5a受体抑制剂可改善患者预后,也就是说补体在ANCA相关性肾小球肾炎中发挥重要作用。在诱导疾病缓解方面,小分子C5a受体抑制剂同泼尼松一样有效


4. 糖尿病肾病治疗新时代


自16年前 IDNT和RENAAL研究发现,2型糖尿病(T2DM)和肾脏疾病患者使用血管紧张素II受体阻滞剂厄贝沙坦和氯沙坦可获益以来,一直无新药获批用于治疗糖尿病肾病。而2017年,研究证实,降糖药钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂(恩格列净 、坎格列净)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂(利拉鲁肽)对肾脏具有保护作用,为糖尿病肾病患者带来新希望。


重要进展:


➤ CANVAS和EMPA-REG OUTCOME研究报道钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂对肾脏结局(包括蛋白尿)有益,并可降低肌酐水平,减少肾脏替代治疗或肾脏死亡。


➤ LEADER 研究显示,GLP1激动剂利拉鲁肽可降低糖尿病肾病的发生率,延缓疾病进展。


➤ 既往患有肾脏疾病,估计肾小球滤过率为30-60 ml/min/1.73m2和/或大量蛋白尿者,使用恩格列净可显著降低心血管死亡风险,全因死亡风险以及心力衰竭住院率和全因住院率。


SGLT2抑制剂和GLP1激动剂对糖尿病肾脏血流动力学的影响;a:高血糖和糖尿病引起的血流动力学改变;b:SGLT2抑制剂和GLP1激动剂对血流动力学的影响;JGA:球旁器;NHE3:钠氢交换蛋白3;RAS:肾素-血管紧张素系统;SNS:交感神经系统


5. 揭开肾脏疾病遗传结构的神秘面纱


随着基因测序技术的不断发展,我们对肾脏疾病遗传结构的认识取得重大突破。 在2017年,四大重要研究揭示了已知疾病和新型疾病的遗传基础,为肾小球疾病发生机制、肾脏发育缺陷和临床表现提供了新的深入见解。 


重要进展:


➤ SGPL1隐性突变可导致鞘脂代谢异常,且与激素抵抗性肾病综合征相关。


➤ 22q11.2位点反复缺失可导致DiGeorge综合征,先天性肾脏和尿道畸形;CRKL单倍剂量不足也可能发挥作用。


➤ 常染色体显性多囊肾患者无阳性家族史一直是临床上诊断的一大难点,可能是由于de novo 病变,生殖细胞或体细胞嵌合体,或PKD1或PKD2次形态突变引起的轻度疾病。


➤ 不明原因的基因组病可能会损伤儿童肾脏和神经认知的发育,早期发现可及时给予干预。

 

先天性肾病新通路;a:SGPL1在鞘脂代谢通路中的作用;b:衔接蛋白CRKL通路;CDase:神经酰胺酶;CS,神经酰胺合成酶


医脉通编译自:Nature.Key Advances in Medicine.

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