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局部晚期宫颈癌治疗现状与进展

2018-02-13 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:龙行涛、周琦,重庆市肿瘤医院妇瘤科 重庆市肿瘤研究所 重庆市癌症中心


宫颈癌是我国女性生殖道最常见的恶性肿瘤,一半以上的患者诊断为局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer,LACC)。国际妇产科联盟(FIGO)指定LACC狭义为ⅠB2/ⅡA2期,广义为ⅠB2~ⅣA期。根治性同步放化疗是晚期宫颈癌标准治疗,5年生存率约40%。然而,LACC存在预后较差高危因素,局部病灶难以控制,易发生远处转移,治疗效果不满意,总的5年生存率仅60%,LACC最佳治疗方案目前存在较大争议,在全世界并没有达成一致共识。美国、加拿大等国家推荐标准治疗为同步放化疗,而欧洲、亚洲及拉丁美洲等国家采用新辅助化疗后手术作为一线治疗。本文就LACC相关治疗策略优劣及进展进行综述。


1同步放化疗


同步放化疗是指同时接受化疗及放射线治疗,用小剂量化疗加强放射线治疗的效果。1999年,发表5项大规模前瞻性随机对照研究结果一致显示,同步放化疗可明显减少肿瘤复发与转移,改善患者预后。其中一项研究比较374例ⅠB2期宫颈癌患者单纯放疗与顺铂同步放疗生存获益,结果显示,同步放化疗组无进展生存期(PFS)(P<0.001)和总生存期(OS)(P=0.008)均显著高于单纯放疗组。2008年,Meta分析协作组纳入13项随机对照研究比较同步放化疗和单纯放疗疗效,分析发现前者5年OS延长6%(HR=0.81,P<0.001),同时前者也明显降低局部及远处复发风险。目前,同步化疗增加放疗敏感性理论依据为同步化疗阻止肿瘤细胞的再修复;化疗和放疗作用于不同细胞周期,有互补作用;化疗可减少乏氧细胞。1999年,美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推荐同步放化疗作为LACC治疗Ⅰ类证据。然而,LACC患者5年生存率为60%~75%,仍不够理想。研究者们为了提高LACC同步放化疗治疗效果,进行了一系列探索研究,包括联合不同化疗方案,放疗后巩固化疗,放疗前行分期手术,放疗后辅助手术治疗、联合靶向药物等。


1.1    联合不同化疗方案    顺铂是目前宫颈癌化疗最有效的药物。NCCN指南推荐宫颈癌可接受的同步化疗方案为顺铂周疗或顺铂+氟尿嘧啶联合化疗,但目前最佳的联合化疗方案,疗程及剂量并未达成一致共识。李小凡等研究发现局部晚期宫颈癌顺铂同步周疗与顺铂+氟尿嘧啶联合3周疗疗效相当,但后者毒副反应明显增加。Zhang等对单药同步化疗方案进行系统分析,总共纳入15项试验1142例患者的临床资料,其中奈达铂反应率高于顺铂,而多西他赛,紫杉醇脂质体、紫杉醇,氟尿嘧啶,伊立替康并未显示优越性,在OS及局部复发率方面,顺铂均优于其他药物。Fu等系统性评价同步化疗方案的有效性及毒性反应,总共纳入19项研究,比较单纯放疗,同步顺铂、长春瑞宾、紫杉醇、羟基脲、顺铂+氟尿嘧啶、顺铂+吉西他滨、顺铂+多西他赛、顺铂+紫杉醇、顺铂+氨磷汀、顺铂+氟尿嘧啶+羟基脲、顺铂+长春新碱+博来霉素,结果显示:顺铂+多西他赛总有效率高于单纯放射治疗,可能为宫颈癌同步化疗可选择药物。顺铂+氟尿嘧啶+羟基脲组5年生存率最高,但顺铂组在所有研究化疗药物中毒性最低。
目前尚无充分的证据证明其他化疗方案优于单药顺铂,如何选择最佳的药物剂量及疗程数进行同步放化疗以提高晚期宫颈癌的疗效,降低治疗的毒副反应,仍需进行大量的临床试验研究。


1.2    放疗后巩固化疗    放疗后巩固化疗常用于高危患者,理论优势是通过根除隐匿性病灶来提高生存率,但其结果同样存在分歧,对生存影响并无定论。Dueñas-González等公布的一篇Ⅲ期临床试验报告,联合吉西他滨同步放疗后再给予吉西他滨+顺铂辅助化疗,3年PFS延长9%,局部复发降低仅5.2%,但远处转移发生率减少8.3%,然而本研究存在同步吉西他滨化疗偏倚,生存获益具体原因仍不清楚。Tangjitgamol等系统性评价2项前瞻性随机对照试验,但因数据有限,偏倚较大,未能得出有效结论。英国设计一项临床交叉试验(CRUK/11/024)拟评价局部晚期宫颈癌标准放化疗后辅助化疗益处,结果值得期待。


1.3    放疗前行分期手术    LACC淋巴结转移较高,对于不能手术的病例,淋巴结是否转移评判方法尚无标准,淋巴引流区的靶区勾画也存在争议。同时放疗致使年轻患者卵巢功能丧失,降低生活质量。NCCN指南推荐LACC患者可采取分期手术,即通过手术病理确诊影像学可疑淋巴结阳性病灶或者切除肿大淋巴结,减少肿瘤负荷,最后根据淋巴结病理结果勾画外照射靶区,但患者依从性较差,循证医学证据级别不高。分期手术后延迟放射治疗时间主要原因为手术相关并发症,而手术本身并不明显增加放化疗副反应。分期手术对预后影响仍缺乏大规模前瞻性随机研究,国际上NCT01049100研究项目也只有中期结果,期待最终结果。


1.4    放疗后辅助手术治疗    有学者开始探索同步放化疗联合手术治疗疗效与安全性。Keys等对132例宫颈癌患者放疗后行筋膜外全子宫切除术,至研究结束时无进展生存率为37%;单纯根治性放疗组124例,无进展生存率为46%,两组差异没有统计学意义(P=0.09)。郑建清等采用前瞻性随机研究比较同步放化疗后行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术生存获益,中期结果显示与单纯同步放化疗比较,中位生存时间(23个月vs.22个月),3年生存率(73.1% vs.64.8%)差异均无统计学意义(P>0.05)。Zhang等采用回顾性分析方法,比较171例ⅠB2~ⅡA2期宫颈癌接受术前腔内放射治疗联合根治性手术与单纯根治性手术患者并发症发生及预后,结果显示,其术后并发症发生差异无统计学意义,1年、3年、5年生存率差异无统计学意义。术前放疗组仅在3年、5年局部病灶控制率稍高(P<0.05)。选择放化疗之后辅助性子宫切除术目前存在争议。同步放化疗联合手术治疗局部控制率更高,但对远期预后无明显影响,却增加手术并发症,目前只适用于放疗结束后仍有肿瘤残留,或病灶已超出放疗野的部分患者,NCCN指南推荐3类证据。


1.5    联合分子靶向药物    针对肿瘤细胞特异性靶点的分子靶向药物的进展为LACC患者的治疗提供了新思路。GOG240首次证实对于复发、转移或者持续性宫颈癌,化疗联合贝伐单抗治疗延长OS 3.7个月(P=0.004);延长PFS 2.3个月。但贝伐单抗组2级及以上高血压、3级及以上血栓形成率及3级以上胃肠道瘘发生率更高。2015年NCCN指南推荐贝伐单抗联合化疗做为复发转移及持续性宫颈癌的一线治疗。正在探索宫颈癌放化疗联合分子靶向治疗新领域:RTOG 0417临床Ⅱ期试验对巨块型ⅠB期和ⅢB期宫颈癌行同步放化疗联合贝伐单抗治疗,结果显示,中位随访3.8年,3年OS为81.3%,3年无病生存期(DFS)为68.7%。与RTOG 9001试验中单纯放化疗数据比较,其OS与DFS差异均无统计学意义。贝伐单抗治疗组没有4级胃肠道毒性,没有治疗相关的死亡事件。西妥昔单抗为表皮生长因子(EGF)受体的IgG1单克隆抗体,其机制为与EGF受体特异性结合,竞争性阻断EGF和其他配体。主要应用于与放疗联合治疗头颈部鳞状细胞癌。一项随机Ⅱ期临床试验分析同步放化疗+西妥珠单抗治疗ⅠB2~ⅢB期宫颈癌疗效,结果并未延长患者DFS。目前有2项试验正在进行西妥珠单抗联合顺铂和放疗在局部晚期宫颈癌中临床疗效(NCT00292955和NCT0095 7411),期待最终试验结果。


总之,目前对宫颈癌有效的靶向药物并不多,通过不断寻找合适的临床和分子标志物,将靶向药物用于临床获益最大的患者,有助于个体化治疗,是靶向治疗未来研究的方向。


2新辅助治疗+根治性手术


2.1    新辅助化疗    在放疗设备及专业技术人员缺乏的国家,LACC患者可考虑新辅助化疗后手术治疗。新辅助化疗理论优势为缩瘤,降低术后切缘阳性率,消除亚临床病灶,从而改善患者生存及预后。GOG141临床试验评价ⅠB2期宫颈癌新辅助化疗疗效,随机入组新辅助化疗患者143例,直接手术患者145例。中位随访62个月,前者复发风险(RR=0.998)及死亡风险(RR=1.008)与后者均相似。直接手术组中52%患者术后需补充放疗,而新辅助化疗组为45%,但两者差异无统计学意义,新辅助化疗并没有额外生存获益。2003年,一项荟萃分析5项随机对照研究中872例患者,发现与单纯放疗相比,新辅助化疗后根治术能明显降低患者的病死率,但本研究存在多个混杂因素,如放疗并未同步化疗,术后辅助放疗情况等。2010年,一项纳入6项研究1072例患者Meta分析显示,新辅助化疗并不能改善患者OS(HR 0.85,95% CI:0.67~1.07),但能减少术后病理高危因素出现(如切缘阳性、淋巴结转移、宫旁浸润等)。新辅助化疗可能掩盖术后病理而导致治疗不足或过度治疗,值得进一步关注。基于当前循证医学依据,新辅助化疗并未改善LACC的预后。期待正在开展的2项Ⅲ期临床试验结果(NCT00193739/EORTC55994),有望最终揭示新辅助化疗利弊。


2.2    新辅助放射治疗    对于ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌患者,有研究机构采用新辅助放疗,其目的是缩瘤,降低切缘阳性率,降低术中癌细胞播散,最终阻止局部复发。常见方式有术前腔内放疗及术前体外放疗。Wen等开展一项Ⅱ期随机对照试验结果显示,腔内放疗缩瘤效果差于动脉灌注化疗,但优于静脉化疗。新辅助腔内放射治疗术后盆腔淋巴结转移阳性率更低,但所有术前新辅助治疗均未改善生存结局。来自德国东北部妇科肿瘤协会一项Ⅱ期多中心临床试验结果,对部分晚期宫颈癌术前行同步放化疗(异环磷酰胺+卡铂化疗3个周期,体外放疗50.4 Gy),其手术完成率为83.3%,病理完全缓解率为33.3%,部分缓解率为63.3%。2年生存率为70.7%,5年生存率下降为57.7%。LACC术前行新辅助放化疗对局部肿瘤控制有效,但对远期预后影响需进一步研究。


3直接行根治性手术


LACC直接行根治性手术能够准确评估淋巴结状态,切除肿大淋巴结和原发病灶,从而有利制定恰当的辅助治疗,但缺点是直接手术切缘阳性率更高,绝大部分患者术后需补充治疗,增加治疗相关并发症和病死率。


4小结及展望 


LACC局部肿瘤较难控制,治疗效果较差,最佳治疗方案目前仍存在较大争议。同步放化疗是放疗设备充裕的发达国家采取的主要治疗方式,也是NCCN指南1类证据,而新辅助化疗后根治术主要适用于放疗设备条件较差及年轻的患者,但需要更多的临床研究。新辅助放疗仅对局部肿瘤控制有效,但对远期预后作用有限。放疗后辅助化疗作为一种全身治疗手段,在晚期、复发及转移患者中可降低远处转移风险,但化疗时机、具体方案疗程及周期等尚未统一和规范,有待进一步研究与更多的临床试验。靶向治疗是宫颈癌治疗全新领域,具有巨大的潜在研究价值,势必会成为宫颈癌治疗的突破口。

参考文献略。


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