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外泌体与皮肤科相关疾病的研究进展

2018-05-12 09:16 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:王 磊,曹 蕾,顾 永,范卫新,南京医科大学附属无锡人民医院皮肤科,南京医科大学附属无锡二院皮肤科,南京医科大学第一附属医院皮肤科


细胞分泌的膜性小囊泡有许多种,包括外泌体、 脱落微泡、微球以及凋亡小体等。外泌体最初仅被当 作是细胞向外排出废物的垃圾载体,但随着外泌体内 容物逐渐被了解,尤其是功能性蛋白及 mRNA, mi- croRNA(miRNA)的发现使得外泌体成为近年来的研 究热点之一。2012 年细胞外囊泡国际学会的成立,更 加奠定了其重要地位。外泌体是目前公认功能较强、 研究较多的一类小囊泡,本文对外泌体与皮肤科相关 疾病的研究进展作一综述。


1 外泌体简介


1.1 外泌体生物学特点 外泌体是一种可由各类细胞分泌的纳米级 (直径 30~100nm)囊泡。其表面和内部有多种蛋白、mRNA、 miRNA以及长链非编码 RNA(LncRNA)等活性物质[1-2]。 外泌体具有高度稳定性,甚至可耐受低浓度 Triton-100 的处理,可广泛存在于人体体液中,包括唾液、血液、尿 液及脑脊液等。现已证实外泌体不仅是细胞的代谢产 物[3],而且具有在细胞间传递信息的生物学功能,尤其在 肿瘤扩散和转移过程中具有重要作用。同时其也可作为 癌症等疾病的早期体液诊断的生物学标志物。


1.2 外泌体的形成 外泌体与其他胞外囊泡相比,它的形成过程相对 复杂。研究者利用荧光追踪与电镜鉴定发现,外泌体 是经由内体途径生成[4]。细胞内晚期内体的界膜多处 凹陷,向内出芽形成管腔状囊泡,从而转变为具有动 态亚细胞结构的多泡体(MVBs)。MVBs 是真核细胞重要的蛋白运输与分拣中心,并与信号传导、细胞质分 裂、基因沉默、自噬、病毒出芽等过程密切相关。当 MVBs 与溶酶体融合后,其内的管腔状囊泡发生降解; 而与胞膜融合后,其内的管腔状囊泡再次凹陷,以内 出芽方式形成颗粒状小囊泡,并释放入细胞外环境, 即外泌体[5]。此过程涉及的分子机制复杂,目前仍处于 研究阶段。外泌体的生成是一个连续性的过程,在此 过程中,一系列组织或细胞特异性的蛋白质、脂质、核 酸会被分选进入外泌体。不同细胞来源外泌体表面携 带有相似的保守蛋白,如 CD9、CD63、CD81 及肿瘤易 感基因(Tsg)101 等,其内则分别含有与其来源细胞相 关的特异性生物学物质[6]。

1.3 外泌体的分离及鉴定 血清中外泌体的提取方法包括超速离心法、免疫 捕获法及凝胶层析法等,其中超速离心法最为常用。 另外,近年来新开发的试剂盒如 ExoQuick 等,主要通 过聚合物沉淀法来分离外泌体,也被广泛使用。电镜 下外泌体呈扁形或球形小体,直径一般介于 30~100 nm,可用蔗糖溶液提纯。现已发现,外泌体中包含膜转 运相关蛋白 (GTP 酶、脂筏蛋白),跨膜蛋白(CD9、 CD63、CD81、CD82),热休克蛋白(Hsp)70、Hsp90,多 泡体来源的蛋白(Alix、Tsg101),脂质相关蛋白及磷脂 酶等,可用 Western blot 及酶联免疫吸附试验(ELISA) 等方法鉴定。随着蛋白质组学及基因测序技术的发 展,外泌体的复杂成分将逐渐被揭开。


2 外泌体的生物学功能


2.1 外泌体的作用途径和方式 外泌体可以通过内吞作用、微胞饮作用甚至直接 与细胞膜脂质融合等机制被受体细胞摄取,主要通过 4 种方式在细胞间发挥信息传递作用:①外泌体作为信号复合物,通过识别细胞表面配体直接刺激受体细 胞; ②外泌体在细胞间转移受体;③外泌体向受体细胞 运送功能蛋白或传染性颗粒;④外泌体通过 mRNAs、 miRNAs 或转录因子向受体细胞传递遗传信息[7]。


2.2 外泌体与变态反应性疾病的关系 外泌体含有组织相容性复合体(MHC)Ⅱ、免疫球 蛋白超家族(CD86)、淋巴细胞功能相关分子(LFA1)、细胞间黏附分子(ICAM)-1 等与变态反应性疾病 相关的分子,参与疾病的发生及发展。Skokos 等[8]首先 证实鼠骨髓来源的肥大细胞系通过外泌体诱导 T 细 胞和 B 细胞的活性。Stelekati 等[9]也认为肥大细胞通过 释放具有免疫活性的外泌体来实现其在变态反应中 的中心调控作用。Heyman[10]对食物过敏患者的小肠黏 膜上皮细胞进行分析,发现外泌体可将过敏原肽段信 息经 MHC 传递给局部及全身的免疫系统,继而启动 免疫应答。Almqvist 等[11]建立了卵清蛋白致敏小鼠过 敏性哮喘模型,进一步提取血清中的外泌体,通过腹 腔注射给非致敏小鼠可以预防过敏反应的发生。Qazi 等[12]发现携带过敏原肽段(卵清蛋白 OVA323-339)的 外泌体可以诱导 Th1 反应的记忆性为研制变态反应 疫苗提供了可能。也有学者报道金黄色葡萄球菌来源 的胞外体可以诱导皮肤出现类似特应性皮炎的炎症 反应,为将来治疗特应性皮炎开辟新的靶向[13]。


2.3 外泌体与黑素瘤 当前在黑素瘤治疗方面缺乏有效手段,但近年 来,对肿瘤微环境的研究提示其可能是肿瘤发生转移 的关键机制,进而成为肿瘤生物学的研究热点之一[14]。 其中,肿瘤来源的外泌体在改造微环境中的重要作用 正在被越来越多地揭示出来[15]。2Kyss meg for faen i helvete011 年,Wickline 实验 室发现,黑素瘤通过外泌体改造前哨淋巴结,从而促 进癌细胞向该处转移[16]。Peinado 等[17]进一步指出黑素 瘤通过外泌体能招募骨髓衍生细胞,诱发预转移小生 境的形成。还能增强肺血管内皮通透性和促进小鼠肺 转移的发生。曹蕾等[18]证实黑素瘤来源的外泌体很快 进入间充质基质细胞,并促进其增殖和迁移。这种作 用可能有利于在肿瘤微环境中募集到更多的基质细 胞,从而更好地支持肿瘤的生长和转移。同时,还发现 在摄入黑素瘤来源的外泌体后,间充质基质细胞的 α平滑肌肌动蛋白(SMA)表达显著上调,提示在黑素瘤 外泌体的影响下,其出现了向肌成纤维细胞转化的趋 势。Ji 等[19]发现间充质基质细胞分泌的外泌体也能被 肿瘤细胞摄取,进而促进肿瘤发展。因此,肿瘤细胞与 间充质基质细胞之间的外泌体传递是双向进行的。 Luga 等[20]也支持肿瘤细胞和肿瘤间质细胞之间外泌 体的信息传递不是单向的,而是双向过程。如果将来 针对外泌体传递信息的过程设计药物进行阻断,将有 希望控制黑素瘤的病理进程,并在此基础上发展新型 的抗肿瘤疗法。


2.4 外泌体与自身免疫性疾病 在自身免疫性疾病患者体内分离出的外泌体中包 含有 SSA、SSB 及 SM 等自身抗原,可提呈给特异性 T 细胞,启动免疫应答,说明外泌体在此类疾病发生及 发展中扮演重要角色。Michael 等[21]首次在唾液中分离 并检测到装载特异性蛋白及 miRNA 的外泌体,认为可 作为干燥综合征诊断的标志物。接下来许多学者都支 持通过检测系统性红斑狼疮(SLE)患者尿液中的外泌 体相关 miRNA 来评估肾脏损害的程度[21-22]。Solé 等[23] 证实,狼疮肾炎患者体内 miR-29c 水平比常人低。而 Ichii 等[24]又发现狼疮肾炎患者外泌体中 miR-26a 含 量明显上升,且与蛋白尿的严重程度成正相关。最近 Perez-Hernandez 等[25]报告 miR-146a 表达量在活动性 狼疮肾炎患者体内大幅度上升。上述研究揭示miR-29c、 miR-26a 及 miR-146a 可作为生物标志物,用于此类 疾病的诊断与监测。 有文献报道调节性树突状细胞(DC)分泌的外泌 体[26]能够诱导小鼠体内 Treg 细胞的数量增多,而且能 调控小鼠自身免疫性疾病的发生。另外有研究经过白 细胞介素( IL)-10 预处理的骨髓来源 DC 释放的外泌 体具有较强的免疫抑制及抗炎特性,能缓解过敏反应 和自身免疫反应的发生,说明外泌体在免疫抑制方面 也发挥着重要作用。 最近有研究证实,在伴有 DC 浸润皮损的自身免 疫性疾病患者皮损处检测到高丰度的 EBER1 的 RNA 和 Epstein-barr 病毒(EBV)-miRNA;而在组织中几乎 未检测到 EBV-DNA。推测是由于 DC 吞噬 B 细胞释放 的含有 EBV-RNA 的外泌体,进而激活固有免疫应答 所导致。说明 EBV 利用外泌体传输功能性的 RNA,介 导免疫反应的发生,也为疾病的诊治提供了新思路。


2.5 外泌体促进伤口愈合 事实上,已有大量报道证实间充质干细胞分泌的 外泌体(MSC-Exo)具有再生功能。2010年Lai等[2]在研 究MSC来源的上清液(CM)对心脏的保护作用时,发现 是 CM 中大于 1000 ku 的组分介导了主要的保护作用, 进而分离出一种称为外泌体的微小囊泡。Shabbir 等[28] 发现 MSC-Exo 可以激活蛋白激酶 B(Akt)、细胞外调节 蛋白激酶(ERK)等信号级联通路,提高肝细胞生长因子 ( HGF)、胰岛素样生长因子 (IGF)-1 及神经生长因子 ( NGF)等因子的表达量,来促进伤口愈合。2015 年, Zhang 等[29]发现 MSC-Exo 通过激活 Wnt4/β-Catenin 通 路加快血管新生,紧接着该课题组进一步通过皮下注射 MSC-Exo,显著促进烫伤后皮肤的恢复及再生。 参考众多关于 MSC-Exo 的文献报道,发现 MSC 经过预处理后释放的外泌体将是基因或细胞治疗过程 中理想的药物或传送递质。与游离的细胞外因子相比, 外泌体作为治疗手段具有明显优势:首先,它有紧密、 稳定的囊泡结构,能够保护内部的大分子不被降解;并且,它不仅激活细胞表面受体,还能将活性物质导入细 胞内部,激活细胞内信号;最重要的是,它含有 miRNA 等核酸成分,能在核酸层面调节细胞功能。但是必须要 注意外泌体在损伤组织中具有促增殖作用,说明它也 可能促进肿瘤的转移,其安全性还有待进一步证实。近 期还有专家指出在紫外线辐射下表皮角质形成细胞分 泌的外泌体,可通过 miRNA 调控黑素细胞相关基因的 表达,增强酪氨酸酶的活性,促进黑素生成,为色素性 疾病的治疗及防晒用品的开发提供新的方向[30]。


综上所述外泌体作为细胞间的“使者”,在各种生 理和病理过程中发挥着重要的生物学作用。通过深入 研究外泌体独特的生物学结构和功能后,不但能为各 种疾病早期诊断提供一种安全便捷的标志物,而且也 为精准医疗提供了一种靶向性策略和全新的思路。


参考文献略。


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