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《2010NCCN卵巢癌包括输卵管癌和原发腹膜癌临床实

2018-05-12 09:16 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:卢淮武,林仲秋,中山大学孙逸仙纪念医院妇产科


近日,美国肿瘤综合协作网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)公布了《2018 NCCN卵巢癌包括输卵管癌及原发性腹膜癌临床实践指南(第2版)》。本文结合2018年3月底在美国新奥尔良召开的美国妇科肿瘤年会(SGO)的新进展,对新版指南进行简要解读。


1与临床处理密切相关的主要更新  

 
1.1    化疗方法的更新    初次化疗及新辅助化疗改为以铂为基础的方案,不再强调TC(紫杉醇+卡铂)方案。铂敏感第1次复发再次使用以铂为基础的联合化疗方案后临床缓解者,2017版建议6疗程,2018版建议根据病情变化而定。


1.1.1    老年人和有合并症患者的化疗方案    老年人定义改为>70岁。除了原来推荐的低剂量紫杉醇和卡铂周疗方案外,增加了2个化疗方案:(1)卡铂AUC 5每3周重复。(2)紫杉醇135mg/m2+卡铂AUC 5每3周重复。


1.1.2    Ⅱ~Ⅳ期黏液性癌    选择氟尿嘧啶(5-FU)+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂和卡倍他滨+奥沙利铂两个化疗方案时,可以选择性加用贝伐珠单抗。


1.1.3    按Ⅰ期和Ⅱ~Ⅳ期分别列出化疗方案,Ⅰ期的化疗方案为:(1)紫杉醇175mg/m2静脉滴注>3h+卡铂AUC 5~6静脉滴注>1h,每3周重复,共3~6疗程(首选)。(2)卡铂 AUC 5+脂质体多柔比星30mg/m2,每4周重复,共3~6疗程。(3)多西他赛60~75mg/m2静脉滴注>1h+卡铂 AUC 5~6静脉滴注>1h,每3周重复,共6疗程。Ⅱ~Ⅳ期推荐的7个化疗方案和2017版相同。
1.1.4    复发患者    推荐的药物、其他潜在有效药物做了相应的调整,增加了某些情况下有用药物的表格。


1.2    靶向药物的使用    Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者初治一线化疗后的维持治疗:若初始治疗没使用贝伐珠单抗,完全缓解后使用帕唑帕尼维持治疗的证据由2B变为3类。不再推荐使用紫杉醇维持治疗。若初始治疗包括贝伐珠单抗,部分或完全缓解后可使用贝伐珠单抗维持治疗。进展按未控和复发癌处理。


1.2.1    铂敏感复发    先考虑再次减瘤术,术后再次以铂为基础的化疗,若在化疗过程中加用了贝伐珠单抗,化疗后达到部分或完全缓解者,考虑贝伐珠单抗维持治疗。也可以考虑尼拉帕尼或奥拉帕尼或雷卡帕尼维持治疗。已完成≥二线的以铂为基础的化疗,在开始使用PARP抑制剂维持治疗前可以间断使用贝伐珠单抗。


1.2.2    贝伐珠单抗    如果新辅助化疗包括了贝伐珠单抗,在间歇性减瘤术(IDS)6周前必须停止使用贝伐珠单抗。


1.2.3    其他    可接受的维持治疗增加了某些情况下有用的药物,列出了各种靶向药物的名称和推荐使用情况。


1.3    其他更新    在2017版中,Ⅱ期低级别浆液性癌和G1级子宫内膜样腺癌的初始治疗和ⅠC期相同,2018版归入Ⅲ~Ⅳ期。Ⅱ~Ⅳ期化疗后可以选择观察或内分泌维持治疗(2B),例如,芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、亮丙瑞林、他莫昔芬。简化恶性生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤随访表,分为0~2年和2年后。推荐所有复发或者未控的患者在开始治疗前进行肿瘤分子检测。验证试验须使用最近的肿瘤组织,在CLIA批准的设施中进行。检测项目至少包括:BRCA1/2,同源重组通路基因、微卫星不稳定性或DNA错配修复。根据AJCC癌症分期指南第8版,分期表格对应更新。


2手术原则  


2.1    总原则    (1)下腹正中直切口的开腹手术可用于全面分期手术、初始减瘤术和间歇性减瘤术或2次减瘤术。(2)术中冰冻病理检查有助于选择手术方案。(3)在经选择的患者,有经验的手术医生可以选择腹腔镜完成手术分期和减瘤术。(4)如果腹腔镜减瘤术不理想,必须中转开腹。(5)腹腔镜有助于评估初治和复发患者能否达到最大程度减瘤术;如果经评估不能达到满意的减瘤术,可以考虑新辅助化疗。(6)推荐由妇科肿瘤医生完成手术。


2.2    手术记录    手术记录必须包括以下内容:(1)描述减瘤术前盆腔,中腹部,上腹部原发疾病的范围。(2)描述减瘤术后残留病灶的数量。(3)描述完整或不完整切除,如果完整切除,记录病灶的大小和数目。如果不完整切除,记录是粟粒状病灶还是小病灶。


2.3    初治浸润性上皮性卵巢癌局限于卵巢或盆腔的手术步骤    (1)进入腹腔后,抽吸腹水或腹腔冲洗液行细胞学检查。(2)对腹膜表面进行全面诊视,可能潜在转移的腹膜组织或粘连组织都要切除或病理活检;如果没有可疑病灶,则需进行腹膜随机活检并至少包括双侧盆腔、双侧结肠旁沟、膈下(也可使用细胞刮片进行膈下细胞学取样和病理学检查)。(3)切除子宫和双附件,手术过程必须尽力完整切除肿瘤并避免肿瘤破裂。(4)需要保留生育功能的患者,在符合适应证的前提下可考虑行单侧附件切除术或双侧附件切除术。(5)切除大网膜。(6)行主动脉旁淋巴结切除术时,需将位于下腔静脉和腹主动脉表面及两侧的淋巴脂肪组织全部切除,上界至少达到肠系膜下动脉水平,最好达到肾血管水平。(7)盆腔淋巴结切除术最好一并切除两侧髂总血管表面和外侧、髂内外血管表面和内侧的淋巴脂肪组织及至少闭孔神经前方的闭孔窝淋巴脂肪组织。


2.4    初治浸润性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手术步骤    (1)肿瘤细胞减灭术力求使残余肿瘤病灶直径<1cm,最好切除所有肉眼可见病灶。(2)取腹水或腹腔冲洗液进行细胞学检查,切除肿瘤累及的所有大网膜。(3)切除能够切除的肿大或者可疑淋巴结。(4)盆腔外肿瘤病灶≤2cm者(即ⅢB期)必须行双侧盆腔和主动脉旁淋巴结切除术。(5)为达满意的减瘤术,可根据需要切除肠管、阑尾、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管及剥除膈肌和其他腹膜。(6)部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者经过减瘤术后残余小病灶,可以考虑在初次手术时放置腹腔化疗导管以便术后进行腹腔化疗。


2.5    侵袭性上皮性卵巢癌新辅助化疗后间歇性减瘤术(IDS)   与初次肿瘤细胞减灭术相同,间歇性减瘤术也必须尽力达最大的减瘤效果,尽力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可见的病灶。推荐由妇科肿瘤医师施行。(1)在≤4疗程新辅助化疗后反应良好或者疾病稳定的患者是包括全子宫双附件切除和分期手术的间歇性减瘤术的适应证。何时手术并没有前瞻性研究证据,可以根据患者个体因素而定。(2)必须探查所有腹膜表面,任何可疑潜在转移的腹膜表面或粘连都必须选择性的切除或活检。(3)必须切除大网膜。(4)如果可能,可疑和(或)增大的淋巴结必须切除。初次诊断时有潜在转移可能的淋巴结必须切除,即使当前无可疑或增大。(5)为达满意的减瘤术,可根据需要切除肠管、阑尾、剥除膈肌、其他腹膜、脾脏、胆囊、部分肝脏、部分胃、部分膀胱、胰尾、输尿管和(或)远端胰腺。


2.6    针对遗传性乳腺癌-卵巢癌(BRCA/HBOC)综合征患者降低患卵巢癌风险的附件切除术方案    (1)行微创腹腔镜手术。(2)探查上腹部、肠管表面、大网膜、阑尾和盆腔器官。(3)对任何异常的腹膜进行活检。(4)抽取盆腔冲洗液进行细胞学检查(50mL生理盐水灌注后立即送检)。(5)行双附件切除术,切除卵巢悬韧带2cm,完整切除输卵管达宫角部,切除卵巢和输卵管周围所有的腹膜,特别是在输卵管和(或)卵巢与盆壁之间粘连的腹膜。(6)使用无损伤器械处理输卵管和卵巢,以防止细胞剥落。(7)使用取物袋将输卵管和卵巢从盆腔取出。(8)卵巢和输卵管必须进行分段取材病理检查。(9)如发现有隐匿恶性疾病或确诊STIC,转诊至妇科肿瘤专科医战悚目击者师。(10)单纯输卵管切除的预防作用还没有被证实,术后仍有发生卵巢癌的风险。如果决定实施该手术,须完整切除整条输卵管包括输卵管伞端至进入子宫的部分。输卵管切除方法和术后评估如上述。在绝经前妇女,双侧附件切除术可以降低患乳腺癌的风险,但具体降低多少未明确。


2.7    特殊情况


2.7.1    保留生育功能手术    希望保留生育功能的早期或低风险恶性肿瘤(早期上皮癌、低度恶性潜能肿瘤、生殖细胞肿瘤、黏液性癌或恶性性索间质细胞瘤)可行保留生育功能手术,即行保留子宫和单侧附件切除术或双侧附件切除术。有临床指征者最好咨询生殖内分泌专家。需进行全面的手术分期以排除更晚期疾病。根据小儿外科资料,明确的早期儿童/青春期生殖细胞肿瘤可以不切除淋巴结。


2.7.2    黏液性肿瘤    原发浸润性黏液性卵巢肿瘤并不常见。必须对此类患者上下消化道进行全面评估以排除消化道肿瘤转移至卵巢可能。怀疑或确诊为卵巢黏液性肿瘤者必须切除阑尾。
2.7.3    卵巢交界性肿瘤(LMP)    虽然有资料显示,淋巴结切除术可能提高分期,但并不影响总体生存率。大网膜切除和腹膜多点活检可使近30%患者提高分期并可能影响预后。


2.7.4    二次减瘤术    初次化疗结束后6~12个月后复发、病灶孤立可以完整切除或病灶局限、无腹水是二次减瘤术的适应证。鼓励患者参加临床试验以评估二次减瘤术是否能真正获益。


2.7.5    辅助性姑息手术    对接受姑息治疗的晚期卵巢癌患者,可能需要行以下辅助性手术:(1)腹腔穿刺术/留置腹膜透析导管。(2)胸腔穿刺术/胸膜融合术/胸腔镜下留置胸腔导管。(3)放置输尿管支架/肾造口术。(4)胃造口术/放置肠道支架/手术缓解肠梗阻。


3化疗原则   

 
3.1     总原则    (1)鼓励患者参与诊断和治疗临床试验。(2)在任何初始治疗之前:①所有怀疑ⅢC或Ⅳ期浸润性上皮性卵巢癌患者开始治疗前必须由妇科肿瘤专家评估,决定是否能进行初次肿瘤细胞减灭术(PDS);②有生育要求需要行保留生育功能者必须转诊至合适的生殖专家;③讨论化疗的目标。


3.1.1    开始化疗前    确保患者的一般状态和器官功能可耐受化疗。


3.1.2    密切观察和随访    及时处理化疗过程中出现的各种并发症。化疗期间监测患者的血常规及生化指标。根据化疗过程中出现的毒性反应和治疗目标对化疗方案及剂量进行调整。


3.1.3    化疗结束后    需要对治疗效果、后续治疗及远期并发症的可能性进行评估。


3.1.4    当有多种效果相近的化疗方案可供选择时    部分NCCN协作单位已开展化疗药物敏感/耐药和其他生物标记检验。最近的资料仍缺乏有效的证据来改变现行的标准化疗方案(3类)。


3.2    初治患者化疗原则


3.2.1    如果患者有化疗的适应证    须告知患者目前有多种化疗方式可供选择,包括静脉化疗、静脉联合腹腔化疗或参与临床试验(包括不同剂量和给药方案)。


3.2.2    选择静脉联合腹腔化疗者    需告知患者静脉联合腹腔化疗的毒性反应如骨髓抑制、肾脏毒性、腹痛、神经毒性、消化道毒性、代谢系统毒性和肝脏毒性的发生率和(或)严重程度会更明显。


3.2.3     选择顺铂腹腔化疗和紫杉醇腹腔化疗/静脉化疗    患者肾功能必须正常,对腹腔/静脉化疗方案的后续毒性有良好的耐受性,同时不能有在化疗过程中会明显恶化的内科疾病(如既往存在神经病变)。


3.2.4    水化    患者每次使用顺铂前后都必须进行水化,通过足够的静脉补液来减少肾毒性。每一疗程化疗结束后,必须对患者进行仔细检查以明确是否存在骨髓抑制、脱水、电解质紊乱、重要器官毒性反应(如肝脏和肾脏)和其他毒性反应。患者化疗结束后常需要在门诊接受静脉补液以防止或治疗脱水。


3.2.5    其他    在指南最后的讨论章节中,附有原始参考文献,可参照这些文献来详细了解化疗的毒性反应、化疗药物的剂量、给药方式、疗程数和剂量调整方法。


3.3    复发患者化疗原则    (1)详细了解患者既往的所有化疗方案的毒性资料、剂量、化疗方案和剂量调整资料。(2)必须告知患者以下内容:①可获得的临床试验,包括各种治疗方法的风险和益处,这些与患者先前接受的化疗方案数目有关;②告知患者其自身一般状况、重要器官的功能状态和既往化疗已导致的毒性反应。如有必要,应与患者讨论姑息治疗问题。因为对于部分患者来说,姑息治疗也是一种治疗手段。(3)推荐所有复发或者未控的患者在开始治疗前进行肿瘤分子检测。验证试验须使用最近的肿瘤组织,在CLIA批准的设施中进行。至少包括:BRCA1/2,同源重组通路基因、微卫星不稳定性或DNA错配修复。(4)如果患者既往使用过铂类药物,无论再次使用何种铂类药物,其骨髓毒性的发生率和严重程度都会增加。(5)如果患者已多次使用卡铂和(或)顺铂,再次使用时发生致命性过敏反应的风险会增加。因此,有必要告知患者发生过敏反应的风险、症状和体征;如果发生过敏反应,应由有处理过敏反应经验的医生进行治疗,治疗也应在有条件提供必要医疗设备的医院进行。(6)医生需要熟练掌握化疗药物的代谢方式(是否通过肝脏或肾脏进行代谢)并能确定患者适合使用某种药物(如肝肾功能异常的患者可使用哪些药物)。(7)医生必须熟悉药物不良反应的处理以及适当的减量。(8)医生需要就所选择的化疗方案与患者及其家庭医生进行讨论,讨论内容包括使用药物和化疗相关毒性反应。对患者进行宣教时,需要使患者了解如何预防和治疗过敏反应及并发症、如何减轻化疗不良反应的严重程度。


3.4    老年人(>70岁)和(或)有合并症患者的化疗    老年人和有合并症患者可能不能耐受指南推荐的联合化疗方案。根据临床判断和对治疗耐受性的期望值,下列静脉方案可能适合Ⅰ~Ⅳ期老年人卵巢癌患者(包括癌肉瘤、透明细胞癌、黏液性癌,低级别浆液性癌)。(1)卡铂AUC 5每3周1次。(2)紫杉醇135mg/m2+卡铂AUC 5每3周1次。(3)紫杉醇60mg/m2静脉滴注>1h,卡铂AUC 2 静脉滴注>30min,每周1次,共18次。


3.5    NCCN卵巢癌指南中相关的定义


3.5.1    辅助治疗    手术后使用药物、放疗或其他形式的补充治疗以降低肿瘤的复发,或治疗肿瘤细胞减灭术后残留的病灶,包括肉眼可见或镜下的病灶。


3.5.2    新辅助治疗    在手术前使用药物、放疗或其他形式的补充治疗以降低肿瘤负荷,为手术做准备。


3.5.3    复发治疗    在初始治疗后临床、生化指标或影像学确定复发,使用药物、放疗或其他形式补充治疗复发疾病、控制症状或延长寿命和(或)提高生活质量。


3.6    化疗方案


3.6.1    Ⅰ期    (1)紫杉醇175mg/m2静脉滴注>3h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1h,每3周1次,3~6疗程(首选)。(2)卡铂AUC 5静脉滴注>1h+脂质体多柔比星 30mg/m2,每4周1次,3~6疗程。(3)多西他赛60~75mg/m2静脉滴注>1h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1h,每3周1次,6疗程。


3.6.2    Ⅱ~Ⅳ期    (1)腹腔化疗/静脉化疗方案。第1天:紫杉醇135mg/m2持续静脉滴注>3h或>24h;第2天:顺铂75~100mg/m2腹腔化疗;第8天:紫杉醇60mg/m2腹腔化疗;3周1次,6疗程。(2)静脉化疗方案:①紫杉醇175mg/m2 静脉滴注>3h,卡铂 AUC 5~6 静脉滴注>1h,每3周1次,6疗程;②剂量密集:紫杉醇80mg/m2静脉滴注>1h,第1、8、15天各1次,卡铂AUC 6静脉滴注>1h,每3周1次,6疗程;③紫杉醇60mg/m2静脉滴注1h,卡铂AUC 2静脉滴注>30min,每周1次共18周,此方案主要适用于年老的患者及一般状态不良者;④多西他赛60~75mg/m2 静脉滴注>1h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1h,每3周1次,6疗程;⑤卡铂AUC 5,聚乙二醇脂质体多柔比星30mg/m2,每4周1次,6疗程;⑥ICON-7和GOG-218推荐的包括贝伐珠单抗方案:紫杉醇175mg/m2静脉滴注>3h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1h,贝伐珠单抗7.5mg/kg静脉滴注>30~90min,每3周1次,5~6疗程,贝伐珠单抗继续使用12疗程;或紫杉醇175mg/m2静脉滴注>3h,卡铂AUC 5~6静脉滴注>1h,每3周1次,6疗程,第2疗程第1天开始使用贝伐珠单抗15mg/kg静脉滴注>30~90min,每3周1次,总共用22疗程。


3.6.3    新辅助化疗    (1)在评估是否行新辅助化疗时,需考虑原发肿瘤的组织学类型和对化疗的初始反应。(2)以上推荐用于Ⅱ~Ⅳ期的任何静脉化疗方案均可用于IDS前的新辅助化疗。(3)在IDS前使用含贝伐珠单抗的方案须慎重,因为可能会影响手术后切口的愈合;如果使用了贝伐珠单抗,至少在IDS前6周停药。(4)在新辅助化疗和IDS后,可选用以上推荐的任何方案(包括静脉和腹腔)继续化疗。(5)新辅助化疗和IDS后使用腹腔化疗的数据有限。以下是另一个IDS后可选择的腹腔化疗方案:紫杉醇135mg/m2静脉滴注>3h第1天,卡铂AUC 6 腹腔化疗,第1天,紫杉醇60 mg/m2 腹腔化疗第8天。(6)总疗程数至少6疗程,IDS后至少3疗程。


3.6.4    少见病理类型可选择的方案    (1)癌肉瘤(MMMT):以上推荐上皮癌腹腔化疗/静脉化疗方案,卡铂/异环磷酰胺,顺铂/异环磷酰胺,紫杉醇/异环磷酰胺(2B类)。(2)透明细胞癌:以上推荐上皮癌腹腔化疗/静脉化疗方案。(3)黏液性癌:以上推荐上皮癌腹腔化疗/静脉化疗方案,5-FU/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂,卡倍他滨/奥沙利铂。(4)交界性上皮肿瘤和G1(低级别)浆液性/内膜样癌:以上推荐上皮癌腹腔化疗/静脉化疗方案,内分泌治疗[芳香化酶抑制(如阿那曲唑,来曲唑、依西美坦),醋酸亮丙瑞林,他莫昔芬](2B类)。(5)恶性生殖细胞肿瘤:BEP(博来霉素,依托泊苷,顺铂):博来霉素30U/周,依托泊苷100mg/m2×5d,顺铂20mg/m2×5d,每21d为1疗程,低危患者用3疗程(2B类),高危患者用4疗程。依托泊苷/卡铂:部分ⅠB~Ⅲ期已手术的无性细胞瘤患者,耐受差需要减少药物毒性的可以用3疗程;卡铂400mg/m2×1d+依托泊苷120mg/m2×3d,每4周为1疗程,共3疗程。(6)恶性性索间质肿瘤:BEP(2B类),紫杉醇/卡铂(2B类)。


4药物反应的处理  

 
化疗药物反应是常见的,有时甚至是致命的,医生必须详细了解化疗药物反应的临床表现,熟悉化疗反应的处理方法。指南详细介绍了化疗药物反应的处理,包括概述、输液反应和过敏反应3部分,限于篇幅,此处省略,有兴趣读者可参阅原文。


5分期  

 
新版指南根据AJCC癌症分期指南第8版,TMN分期和FIGO分期对应更新。有兴趣的同行可以阅读原文。


6各类型卵巢癌的处理原则 

 
6.1   上皮性卵巢癌


6.1.1    诊断    伴有或没有明显恶性肿瘤相关症状(如腹胀、腹痛、进食困难或快饱、尿频和尿急)的盆腔可疑包块和(或)腹水,腹胀的患者,需要进行下列检查:腹部/盆腔体格检查、超声和(或)有指征时腹部/盆腔CT、胸部CT或X线、血常规和包括肝功能的生化检查、肿瘤标志物测定,包括CA 125、HE4、AFP、LDH、β-hCG、CEA和CA19-9。评估营养状态,有指征评估消化道。了解家族史,转诊至妇科肿瘤专家。对拟诊早期卵巢癌患者,应避免细针穿刺术以防止肿瘤破裂导致腹腔内播散。对于晚期巨块型患者,细针穿刺术是获得明确病理诊断的必要手段。必须排除来源于肠道、子宫、胰腺的癌症以及淋巴瘤。同时排除卵巢良性病变和非卵巢病变。


6.1.2    初始治疗    包括规范的经腹全面手术分期和减瘤术,大部分患者术后需要化疗。希望保留生育功能的年轻患者,ⅠA期和(或)低危肿瘤(早期,G1级、交界性肿瘤)可以行患侧附件切除(保留子宫)+全面分期手术,ⅠB期也可以行双侧附件切除(保留子宫)+全面分期手术。全面分期手术排除可能存在的隐匿性更晚期的卵巢癌非常重要,约30%患者在全面分期术后肿瘤分期提高。早期患者可考虑由有经验的妇科肿瘤医师使用微创手术。预防性输卵管卵巢切除则推荐用微创技术。不需保留生育功能的Ⅰ~Ⅳ期患者,行经腹全子宫双附件+全面分期手术或最大限度的减瘤术,尽力使残余肿瘤最大径小于1cm。理想的手术目标是达到无肉眼残留。即使是上腹部转移病灶也需彻底切除。可以先用腹腔镜评估满意减瘤术的可行性。年轻患者切除卵巢后,可采取多种支持治疗减少潮热及其他围绝经期症状。推荐所有卵巢癌患者术后进行遗传学基因检测。


6.1.3    新辅助化疗    对于肿瘤较大、无法达到满意减瘤或者手术风险较大的Ⅲ~Ⅳ期患者可考虑进行新辅助化疗(1类)然后行间歇性减瘤术,但须由妇科肿瘤专科医战悚目击者生确定。化疗前必须有明确的病理诊断结果(可通过细针抽吸、活检或腹水穿刺获得)。


6.1.4    手术分期不全面的患者    若患者已接受不完整的分期手术(指子宫、附件、大网膜未切除、淋巴结切除不全、分期记录不完整、有可能被切除的残留病灶、术后肿瘤发生浸润的风险),需先进行下列检查:了解家族史、推荐基因检测、胸部CT或X线、血常规和包括肝功能的生化检查、病理会诊、超声和(或)有指征时腹部/盆腔CT、CA 125等肿瘤标志物测定、转移病灶的病理活检。应根据肿瘤的期别和分化程度确定后续处理方案。疑为ⅠA或ⅠB期的G1(或低级别)患者,可完成全面分期手术;疑为ⅠA或ⅠB期的G2(非浆液性癌)患者,可选择:(1)无残留病灶者,可选择完成手术分期或不手术行6疗程化疗。(2)有残留病灶者须切除肿瘤及完成分期手术。ⅠA或ⅠB期高级别癌(或G3)、透明细胞癌或ⅠC期患者,有残留病灶者须完成手术分期,无残留病灶者可化疗6疗程或完成手术分期。所有Ⅱ~Ⅳ期患者,有可能切除的残留病灶行减瘤术。有残留病灶估计无法切除者先化疗,在第4次化疗前评估能否行间歇性减瘤术。


6.1.5    术后化疗    大多数上皮癌患者术后需化疗。全面分期手术后的低级别浆液性癌/G1子宫内膜样癌见下文“少见病理类型的处理”,ⅠA或ⅠB期/G2子宫内膜样癌术后可选择观察或以铂为基础的静脉化疗3~6疗程。ⅠA或ⅠB期高级别浆液性癌或G3子宫内膜样癌和ⅠC期的患者术后须以铂为基础的静脉化疗3~6疗程。Ⅱ~Ⅳ期推荐给予以铂为基础的化疗。关于化疗途径和疗程数的选择,Ⅰ期患者推荐静脉化疗,有医生推荐浆液性癌用至6疗程。没有证据支持Ⅱ~Ⅳ期患者的初次化疗需要6疗程以上的化疗。腹腔化疗适用于满意减瘤术、残留肿瘤最大径≤1cm的Ⅲ期患者(1类)。Ⅱ期患者也可以采用腹腔化疗。但不推荐腹腔化疗用于Ⅰ期和Ⅳ期患者。静脉化疗首选方案为紫杉醇+卡铂。化疗后易发生神经毒性的患者(如糖尿病患者),可考虑选择多西他赛+卡铂方案。


6.1.6    Ⅱ~Ⅳ期患者缓解后的维持治疗    先选择相应的影像学检查确认患者达临床完全或部分缓解或进展。如果初始化疗没有使用贝伐珠单抗,已达完全缓解者,可以选择参加临床试验或观察或帕唑帕尼维持治疗(3类),并没有证据支持使用贝伐珠单抗作为维持治疗。部分缓解或进展者参照持续或复发卵巢癌的处理。如果初始化疗包括了贝伐珠单抗,部分或完全缓解者可以继续使用贝伐珠单抗维持治疗。进展者参照持续或复发卵巢癌的处理。帕唑帕尼用于维持治疗是基于一个Ⅲ期随机对照试验,其结果显示接受帕唑帕尼者较接受安慰剂者的PFS延长了5.6个月(17.9月vs.12.3月),但没有延长OS,FDA并没有批准其用于卵巢癌的维持治疗。患者较常出现相关毒性,如3~4级高血压。既往推荐的紫杉醇维持治疗是基于GOG178研究结果。该试验将初始化疗后患者随机分配接受3~12个月紫杉醇治疗(135~175mg/m2,每4周1次,共12周期)。结果提示接受12个周期紫杉醇治疗的患者取得PFS的获益(28月vs.21月)但不增加OS。其他研究提示紫杉醇维持治疗并不能获益。因为疗效不确实并与周围神经病变相关,新版指南不推荐紫杉醇用于缓解后的维持治疗。


6.1.7    药物反应    所有的化疗药物都有引起药物反应的可能,反应可能发生在药物输注过程中或输注完成后。常引起不良反应的化疗药物包括卡铂、顺铂、多西他赛、脂质体多柔比星、奥沙利铂及紫杉醇。大多数药物反应是轻度输液反应(皮肤反应、心血管反应、呼吸或喉头紧迫感),但也可能发生更严重的过敏反应(如危及生命的过敏性休克)。输液反应常见于使用紫杉醇时,但使用脂质体多柔比星时也可出现轻度药物反应。过敏反应常见于使用铂类药物时(卡铂、顺铂或奥沙利铂)。指南提供处理轻度、重度和致命性过敏反应的诊疗建议。


6.1.8    放射治疗    对于肿瘤体积较小的Ⅲ期卵巢癌患者,全腹腔放疗(WART)已经不再作为初始治疗或巩固治疗的选择。


6.1.9    初治结束后的处理    患者在初始治疗(6个周期化疗)后应接受再次临床评估。如果无疾病进展(临床完全缓解),可观察随访。初治治疗期间部分缓解或出现进展者应接受二线治疗。


6.1.10    随访    肿瘤复发可以通过临床症状(如盆腔痛、体重减轻)、生化指标(CA 125水平)升高和(或)影像学检查发现。保留生育功能的患者需用超声检测病情变化,在完成生育后考虑行根治性手术(2B类)。如果初治治疗前CA 125升高,每次随访都监测CA 125以及其他肿瘤标志物。指南中有详细随访间隔和随访项目推荐,有兴趣的读者可查阅原文。


6.1.11    初始治疗后复发    经过临床、肿瘤标志物和影像学检查确定复发的患者并行肿瘤分子检测后,原来从未接受过化疗者,应作为新诊断病例处理,进行必要的影像学检查和减瘤术,然后根据前文中推荐的方案进行再次化疗。既往用过化疗的临床复发患者,按持续性和复发病例治疗。既往接受过化疗的持续CA 125升高者,可以立即开始治疗,也可以参与临床试验或推迟至出现临床复发再治疗。他莫昔芬、其他激素类药物或其他的复发治疗方式都可作为可接受的治疗方式(2B类)。


6.1.12    持续性疾病和复发的治疗    复发患者可分两大类,第一类复发称难治性或铂耐药复发,预后很差,包括在初始化疗过程中进展、稳定或疾病持续存在、或化疗结束后完全缓解但在6个月内复发、或Ⅱ~Ⅳ期部分缓解、或铂敏感复发治疗过程中进展,建议患者参加临床试验或支持治疗或按复发治疗,首选非铂类单药化疗;第二类复发称铂敏感复发,指初始化疗完全缓解后6个月或更长时间复发,如为影像学或临床复发,考虑再次减瘤术后参加临床试验或以铂为基础的联合化疗或按复发治疗或支持治疗,化疗后继续参加临床试验或部分或完全缓解者,既往用过贝伐珠单抗者继续贝伐珠单抗维持治疗,或考虑尼拉帕尼、或奥拉帕尼或雷卡帕尼维持治疗,或观察。如为生化复发,可以参加临床试验、或推迟至出现临床复发再治疗、或立即开始以铂为基础的联合化疗或支持治疗。


推荐使用的药物和化疗方案见表1~5。其中白蛋白紫杉醇的总缓解率为64%。六甲密胺和异环磷酰胺的缓解率分别为14%和12%。卡倍他滨对于紫杉类和铂类耐药患者有一定疗效。对于无法耐受细胞毒性药物或化疗效果不佳者,使用他莫昔芬或其他药物(包括阿那曲唑、来曲唑、醋酸亮丙瑞林或醋酸甲地孕酮)进行内分泌治疗也是一种选择。


专家组认为贝伐珠单抗是复发患者的首选,铂敏感或铂耐药均有效,单药反应率为20%,它可能导致高血压、动脉血栓形成和肠穿孔。禁用于有胃肠穿孔高风险的患者。如果复发患者对化疗+贝伐珠单抗有反应,停化疗后可以继续使用贝伐珠单抗作为维持治疗直到疾病进展或无法耐受其毒性。
PARP抑制剂奥拉帕尼可以用于复发性卵巢癌,总体反应率34%,有BRCA1和BRCA2基因突变者效果更好。基于SOLO-2研究,专家组推荐奥拉帕尼片剂用于已接受≥二线化疗的卵巢癌患者的维持治疗。雷卡帕尼是另一种口服PARP抑制剂,ARIEL-2试验评估雷卡帕尼治疗铂敏感复发有BRCA突变患者的PFS高于无突变者(12.8月vs.5.2月)。专家组推荐雷卡帕尼单药用于铂敏感或铂耐药复发、已接受≥二线化疗,并有BRCA突变的患者。


雷卡帕尼更适合用于铂耐药患者,因为这类患者没有很好的药物可供选择。据报道铂敏感患者使用雷卡帕尼的反应率为66%,铂耐药者为25%。尼拉帕尼也是口服PARP抑制剂。NOVA试验评估尼拉帕尼用于铂敏感复发治疗后缓解者的维持治疗,数据显示无论是否有BRCA突变,尼拉帕尼都能延长PFS。无BRCA胚系突变者服用尼拉帕尼后PFS延长了9个月(12.9月vs.3.8月),有BRCA胚系突变者使用尼拉帕尼后PFS延长了15.5个月(21.0月vs.5.5月)。基于此研究,NCCN专家组推荐尼拉帕尼作为接受≥二线以铂为基础化疗达到完全或部分缓解的铂敏感复发者的维持治疗。


每化疗2~4疗程后(取决于所用的药物)均应行临床评估,以判断患者是否从化疗中获益。曾接受连续两种以上不同化疗方案而无临床获益的患者,再次治疗时获益的可能性很小。应该根据患者的个体情况选择支持治疗、继续治疗还是参与临床试验。对于铂敏感复发的患者,在完成复发治疗后,可以重复影像学检查,包括胸/腹/盆腔CT、MRI、PET-CT或PET进行评估。


6.2    少见病理组织学类型的卵巢肿瘤(LCOH)


6.2.1    概述    少见病理组织学类型包括:癌肉瘤(MMMT)、透明细胞癌、黏液性癌、低级别浆液性/子宫内膜样上皮癌、交界性上皮性肿瘤、恶性性索-间质肿瘤和恶性生殖细胞肿瘤。其生物学行为和治疗方式与上皮性卵巢癌不同,症状出现较早,且多局限于一侧卵巢,往往术后才能确诊。部分患者适合接受保留生育功能的手术。


6.2.2    推荐的辅助检查    如有临床指征,可检测肿瘤标志物包括CA 125、抑制素、AFP和β-hCG。年龄<35岁的盆腔包块患者必须检测AFP水平评估有无生殖细胞肿瘤。如果是黏液性肿瘤,推荐行胃肠镜检查以排除隐匿原发于胃肠道的肿瘤转移至卵巢。


6.2.3    手术    如果患者要求保留生育功能,术中需切除肿物行冰冻切片检查,冰冻切片提示为恶性生殖细胞肿瘤、交界性卵巢肿瘤、或临床Ⅰ期上皮性卵巢癌或恶性线索-间质肿瘤,可行保留生育功能的手术。无生育要求者、临床Ⅱ~Ⅳ期上皮性卵巢癌或间质肿瘤患者或癌肉瘤患者,应按照上皮性卵巢癌进行全面手术分期。


6.2.4    癌肉瘤    MMMT是少见的卵巢肿瘤,预后很差。目前许多病理医生认为该病是危险性极高的高级别上皮性卵巢癌的某种变异。全面手术分期后所有患者术后必须接受化疗。化疗方案及复发时的治疗方案与上皮性卵巢癌相同。也可选择顺铂/异环磷酰胺、卡铂/异环磷酰胺和紫杉醇/异环磷酰胺(2B类)。治疗后的监测和随访与上皮性卵巢癌相同。


6.2.5    透明细胞癌    透明细胞癌被认为是高级别肿瘤,比其他LCOH更为常见。晚期患者预后很差。多数透明细胞癌WT1和雌激素受体阴性。初始治疗包括全面的手术分期加术后治疗。淋巴结切除可以改善生存率。Lynch综合征与子宫内膜样腺癌、透明细胞癌和浆液性乳头状癌有关。化疗方案和上皮性卵巢癌相同,有数据提示3或6疗程的效果相当。


6.2.6    黏液性癌    原发卵巢黏液性癌很少见,胃肠道肿瘤转移至卵巢更为常见。病理上比较难鉴别是原发卵巢黏液性癌或卵巢转移性黏液性腺癌,PAX8免疫染色可能有助于诊断。原发卵巢黏液性癌通常能早期诊断而且预后良好。5年生存率为80%~90%。好发于20~40岁,肿瘤通常体积很大,可以占满整个盆腔。治疗前须对胃肠道进行评估、检测CEA和CA19-9以排除隐匿的胃肠道原发肿瘤转移至卵巢。所有Ⅰ期黏液性癌可以选择保留生育功能的手术。初始治疗包括全面手术分期加术后治疗或观察,须切除阑尾。ⅠA和ⅠB期术后可以观察,ⅠC期术后可以选择:(1)观察。(2)静脉滴注以铂为基础的化疗3~6疗程。(3)5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂。(4)卡倍他滨+奥沙利铂。Ⅱ~Ⅳ期术后治疗包括:(1)以上推荐的上皮性卵巢癌化疗方案。(2)5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂。(3)卡倍他滨+奥沙利铂。复发性黏液性癌的治疗方案包括:(1)5-FU+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂±贝伐珠单抗(2B类)。(2)卡倍他滨+奥沙利铂±贝伐珠单抗(2B类)。


6.2.7    低级别浆液性/G1子宫内膜样上皮癌    子宫内膜样上皮癌可能与子宫内膜异位症有关,免疫染色CK7,PAX8,CA 125和雌激素受体阳性,其外观与性索间质细胞瘤十分相似。低级别浆液性癌好发于年轻患者,通常表现为晚期疾病,但是侵袭性不强,免疫染色WT1和雌激素受体阳性。初始治疗包括完整的全面分期手术和术后处理。有些临床医生认为这种类型的肿瘤不适合行新辅助化疗,因为它们对化疗不敏感。ⅠA和ⅠB期术后可以观察和随访。这些患者单纯手术治疗后的生存率可达90%以上。ⅠC期术后可以选择:(1)观察(2B类)。(2)以铂为基础的静脉化疗3~6疗程。(3)内分泌治疗:包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬(2B类)。Ⅱ~Ⅳ期术后可以选择:(1)化疗:缓解后观察或内分泌维持治疗,内分泌维持治疗可能有效,但总生存期没有明显改善(102.7月vs.115.7月)。(2)内分泌治疗(2B类)。


6.2.8    低度恶性潜能卵巢肿瘤(LMP)(交界性上皮性卵巢肿瘤)


6.2.8.1    诊断    交界性上皮性卵巢肿瘤也称低度恶性潜能的上皮性卵巢肿瘤,是一种原发性上皮性卵巢病变,细胞学特征提示为恶性,但无明显浸润性病变,疾病进展缓慢,预后好,5年生存率超过80%。患者较年轻且诊断时多为Ⅰ期。临床可表现为肉眼可见的腹膜扩散,但镜下检查无肿瘤直接浸润的证据。腹膜表面有浸润性种植提示预后相对较差,对这些患者可以考虑采用与上皮性卵巢癌相同的治疗方式(2B类)。无浸润性种植者,术后化疗是否有益尚不明确,因此,这些患者术后随访观察即可。


6.2.8.2    治疗    治疗取决于组织学和临床特征、患者年龄以及诊断时肿瘤的期别。应由妇科肿瘤医师对患者进行评估。有生育要求的患者可在全面分期手术时行单侧附件切除术,保留子宫和健侧卵巢,部分患者如双侧肿瘤可切除双附件保留子宫。无生育要求者,行全面分期手术或减瘤术。尽管会提高患者的分期,目前尚无证据显示淋巴结切除术会提高患者的生存率,大网膜则主张切除。术后病理无浸润性种植者可随访,有浸润性种植者可选择随访或按低级别浆液性癌处理。


6.2.8.3    接受过不全分期手术者    后续治疗需结合患者的生育要求和有无残留病灶。有生育要求+有残留病灶+无浸润性种植(或无法确定有无浸润性种植),可观察(2B类)或行保留生育功能的分期手术并切除残留病灶;有生育要求+有残留病灶+浸润性种植者,可选择:(1)行保留生育功能的全面分期手术并切除残留病灶。(2)观察(3类)。(3)按照低级别浆液性癌处理。无生育要求+无浸润性种植(或无法确定有无浸润性种植)+有残留病灶,可观察(2B类)或行全面分期手术并切除残留病灶;无生育要求+浸润性种植+有残留病灶,可选择:(1)全面分期手术并切除残留病灶。(2)观察(3类)。(3)按照低级别浆液性癌处理。无残留病灶者可随访。


6.2.8.4    复发    对合适的患者行手术评估和减瘤术。术后病理无浸润性种植者可随访。有浸润性种植或低级别癌参照低级别浆液性上皮性癌的处理;若为高级别癌,则按上皮性卵巢癌处理。


6.2.9    恶性性索间质肿瘤    卵巢恶性间质肿瘤很少见,包括颗粒细胞瘤、颗粒卵泡膜细胞瘤和支持-间质细胞瘤。诊断时多处于早期,预后较好。希望保留生育功能、局限于一侧卵巢的性索-间质肿瘤患者,可行保留生育功能的全面分期手术。其他所有患者建议行全面分期手术,但可不切除淋巴结。保留生育功能患者术后可使用超声进行随访监测。完成生育后考虑接受根治性手术(2B类)。
Ⅰ期低危患者术后可仅观察。Ⅰ期高危患者(肿瘤破裂、ⅠC期、分化差)或中危(有异源成分)可选择观察或铂类为基础的化疗(均为2B类)。若治疗前抑制素水平升高,应对抑制素水平进行监测随访(2B类)。Ⅱ~Ⅳ期患者可选择(均为2B类)以铂类为基础的化疗或对局限性病灶进行放射治疗。随访后出现临床复发者,考虑参加临床试验或再次减瘤术或按复发治疗。贝伐珠单抗和亮丙瑞林可用来治疗复发性颗粒细胞瘤。颗粒细胞瘤患者可发生晚期复发(如30年后发生复发),建议延长这些患者的随访时间。


6.2.10    恶性生殖细胞肿瘤    恶性生殖细胞肿瘤包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎性肿瘤和卵黄囊瘤(内胚窦瘤),好发于年轻女性,诊断时多为Ⅰ期,患者预后较好,接受规范化治疗后,5年生存率>85%。考虑使用博来霉素者,术前辅助检查中应包括肺功能检测。年龄小于35岁的盆腔包块患者需要测定AFP。


6.2.10.1    初始治疗    如果患者无生育要求,初治手术时应参照上皮性癌方法行全面分期手术。有生育要求者若子宫和对侧卵巢正常,任何期别的恶性生殖细胞肿瘤都可以保留生育功能。术后可应用超声进行随访监测。患者完成生育后可考虑接受根治性手术(2B类)。对于不全手术分期的患者,先行必要的影像学检查。若为无性细胞瘤和G1未成熟畸胎瘤,影像学和肿瘤标志物均异常者,需保留生育功能者行保留生育功能的全面分期手术,不需要保留生育功能者行全面分期手术,术后可随访;影像学阴性、肿瘤标志物阳性或阴性,均可以考虑观察(2B类)。若为胚胎性肿瘤、卵黄囊瘤、G2~G3未成熟畸胎瘤和混合性肿瘤,影像学和肿瘤标志物均异常者,需保留生育功能者行保留生育功能的全面分期手术,不需要保留生育功能者行全面分期手术和减瘤术,术后加化疗,也可以直接选择化疗而不手术。


6.2.10.2    术后化疗    Ⅰ期(此处指南推荐有疑议,逸仙妇瘤推荐限于ⅠA和ⅠB期)无性细胞瘤、Ⅰ期(此处指南推荐有疑议,逸仙妇瘤推荐限于ⅠA和ⅠB期)G1未成熟畸胎瘤患者术后可仅随访。任何期别胚胎性肿瘤和卵黄囊瘤、Ⅱ~Ⅳ期无性细胞瘤、Ⅰ期G2~G3和Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤等术后需接受3~4疗程BEP方案化疗。对于部分ⅠB~Ⅲ期无性细胞瘤患者,减少化疗毒性极为必要,可用3疗程依托泊苷+卡铂方案化疗。对于恶性生殖细胞肿瘤来讲,足量、按时、规范化疗极为重要,即使中性粒细胞减少,也不建议减少剂量或延迟化疗。根据欧洲及儿科相关研究结果,对儿童/青少年恶性生殖细胞肿瘤患者需更严格控制化疗指征,ⅠA和ⅠB期无性细胞瘤、ⅠA和ⅠB期G1未成熟畸胎瘤、ⅠA期胚胎性肿瘤和ⅠA期卵黄囊瘤可以考虑随访。


6.2.10.3    随访和肿瘤复发    化疗后取得临床完全缓解的患者,治疗结束2年内应每2~4个月随访1次,并监测AFP和β-hCG水平(如果治疗前有升高)。肿瘤标志物升高明确临床复发者,考虑再次化疗或大剂量化疗。影像学发现有残留肿瘤、但AFP和β-hCG水平正常的患者,可考虑手术切除肿瘤或选择观察。后续治疗取决于术中发现和术后病理:如为坏死组织可随访;如为良性畸胎瘤则行进一步的影像学检查;仍为残留恶性肿瘤考虑加2疗程以铂为基础的化疗,也可选择观察(2B类),但不少学者对选择观察有异议,相关研究也在进行中。一线化疗后肿瘤标志物持续升高的患者,推荐采用TIP方案或干细胞移植支持下的大剂量化疗,强烈推荐这些患者转诊至其他三级医疗机构,接受有治愈可能的治疗。
已接受多线化疗方案后仍有肿瘤残留或复发的患者,已没有治愈的可能,可采用复发治疗方案,包括TIP、VAC(长春新碱、更生霉素、环磷酰胺)、VeIP(长春碱、异环磷酰胺、顺铂)、VIP(依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂)、顺铂+依托泊苷、多西他赛+卡铂、紫杉醇+卡铂、紫杉醇+吉西他滨、紫杉醇+异环磷酰胺、多西他赛、紫杉醇、大剂量化疗、RT或支持治疗。这些复发化疗方案较少用,推荐患者转诊到三级医疗中心接受治疗。


7小结


2018版指南有3个突出亮点:(1)重新编排和定义化疗方案和药物,按Ⅰ期和Ⅱ~Ⅳ期,腹腔和静脉分开推荐化疗方案,更方便临床医生查阅(详见3.6化疗方案)。(2)提出维持治疗的新观点:包括Ⅱ~Ⅳ治疗后完全缓解后的维持治疗(详见表5)、部分缓解者考虑再次手术化疗后维持治疗、Ⅱ~Ⅳ低级别浆液性和子宫内膜样癌化疗后的内分泌维持治疗(详见6.2.7)。(3)新型靶向药物的临床应用(详见6.1.12)。


靶向治疗是目前恶性肿瘤治疗的热点,妇科恶性肿瘤也不例外。目前的热点在两个方面,一是复发和晚期转移肿瘤,二是化疗后的维持治疗。


抗血管生成药物、PARP抑制剂和PD-1或PD-L1阻断剂是目前可以用于妇科肿瘤临床的三大类靶向治疗药物。


基于GOG218和ICON7研究结果,贝伐珠单抗已被推荐用于临床癌症一线化疗后的维持治疗,也可联合化疗药物用于复发患者的治疗,以及铂敏感复发二线化疗后缓解后的维持治疗。新型口服抗血管生成药帕唑帕尼也被推荐用于复发患者的治疗和维持治疗中。
目前FDA批准的PARP抑制剂有3种,包括奥拉帕尼、尼拉帕尼和雷卡帕尼。已开展的临床试验显示,这3种药对于有BRCA突变和同源重组突变的复发卵巢癌患者有较高的反应率;无BRCA突变和同源重组突变者这3种药的反应率也比安慰剂高,但不及有基因突变者明显。这3种药对铂敏感复发者的反应率高于铂耐药者,指南推荐用于铂敏感复发者联合化疗以及缓解后的维持治疗,但雷卡帕尼更倾向于推荐用于铂耐药患者。至于卵巢癌一线化疗缓解后奥拉帕尼维持治疗有无效果,需等待可能在今年下半年ESMO会议上公布的SOLO1试验研究结果。已有BRCA突变有多达12个位点,新的PARP抑制剂正在研发中,如此次SGO会议上就报道了PARP7的研发情况。


指南推荐帕姆单抗可用于复发转移卵巢癌患者,帕姆单抗属于PD-1或PD-L1阻断剂,通过激活T细胞活性起到杀灭肿瘤细胞的效果,属于肿瘤免疫治疗。FDA已批准该类药物用于微卫星高不稳定(MSI-H)或错配修复缺失(dMMR)的全身所有复发或晚期转移的实体肿瘤。据报道,这类药物的反应率约10%,个别全身多发转移的晚期患者达到肿瘤消失的奇效。


联合不同种类靶向药物也是当前研究热点之一。也有抗血管生成药物联合PARP抑制剂,PARP抑制剂联合PD-1或PD-L1阻断剂(奥拉帕尼联合durvalumab阿母单抗,尼拉帕尼联合帕姆单抗的TOPACIO研究)的报道。已有的报道显示增加联合用药可以使无BRCA突变者和同源重组缺陷(HRD)阴性者使用PARP抑制剂达到有BRCA突变者的效果,还需要更深入的研究。


靶向药物价格昂贵,选择合适的患者应用才能达到较高的性价比。指南推荐所有卵巢癌患者均行基因检测,复发或未控患者如果先前未做基因检测,在开始治疗之前最好也行肿瘤分子检测。验证试验须使用最近的肿瘤组织,在CLIA批准的设施中进行。至少包括:BRCA1/2、同源重组通路基因、微卫星不稳定性和DNA错配修复。但是单凭这些检测项目还远远不够,即使将这些靶向药物用于有相应基因缺陷的患者,其反应率仍不高。寻找更精准的靶向药物有效标志物也是目前的研究热点之一。


参考文献略。


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