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子痫前期的定义、分类及其循证依据

2018-05-14 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:李笑天 复旦大学附属妇产科医院


妊娠期高血压疾病是以妊娠期发生高血压为特征的一类疾病,包括妊娠期出现的高血压和子痫前期,以及妊娠前存在的慢性高血压疾病。其临床表现和预后有一定的相似性,处理方式也有一定的共同特征,但潜在的病因却不相同。其中妊娠期高血压、子痫前期-子痫是以高血压和蛋白尿为主要表现的妊娠期特有疾病,发病率4%~8%。在我国子痫前期仍然是导致孕妇、胎儿和新生儿发病率和死亡率增高的主要原因。
       

临床疾病的严重程度与母儿的发病率和死亡率相关。未治疗时,子痫前期可能出现严重的并发症,子痫、肝破裂、卒中、肺水肿或肾衰竭,这些均为致命性并发症,同时也与胎儿的预后有关,胎盘早剥、胎儿生长受限、早产、死胎的风险增加;不管是自发性还是医源性,子痫前期的新生儿可能出现支气管肺发育不良、脑瘫。子痫前期可能降低新生命的健康质量,增加产后抑郁的风险。
       

近年来,国际上围绕子痫前期-子痫的研究十分活跃,是产科临床和基础研究的重点。相关的基础研究领域进展迅速,临床的循证依据不断增多,基于循证医学的指南推荐也在不断更新。特别是在2010年英国国立卫生与临床研究所(NICE)提出蛋白尿不再作为子痫前期的必要条件以后,美国、英国、加拿大、新西兰等地的诊断标准和指南均发生了改变[1-2],我国在2015年也做了相应的修改[3],但我国临床专家对证据的解读存在差异性。本文试图用循证医学的思路就子痫前期的定义和分类相关的临床依据以及目前仍然存在的问题进行论述。


1子痫前期的定义
       

子痫前期的临床表现十分复杂,发病轨迹可以完全不一样,病情进展速度不一致,可以非常缓慢,直到分娩都没有变化;但也可以以严重的临床表现为首发症状。疾病的定义和分类是人为制定的,包含了绝大部分的临床病例。本次子痫前期的定义修改把蛋白尿作为非必要条件,使子痫前期定义的外延进一步扩大,包含了非蛋白尿部分的子痫前期患者。然而,关于子痫前期的定义仍然存在一些特殊情况,为此,Sibai等[4]在2013年提出了“不典型”(atype)子痫前期的概念。相信随着临床证据的不断完善,子痫前期的定义和分类仍将发生改变。


1.1    蛋白尿不作为子痫前期的必要条件    自2013年ACOG修改了子痫前期的诊断标准,2014年国际妊娠期高血压研究学会(ISSHP)也相继作了修改[5]。ISSHP定义子痫前期为:妊娠20周后新发的高血压,合并出现蛋白尿(300mg/d),或孕妇终末器官功能受损的症状和体征。严重高血压或终末器官受损的症状和体征代表子痫前期的严重类型。在新的定义中,蛋白尿不再是必要条件,子痫前期分为有蛋白尿和无蛋白尿两类;也不再将大量蛋白尿(5g/24h)和胎儿生长受限作为重度子痫前期的可能特征。
       

其主要临床依据为:有子痫前期临床表现和(或)组织学表现的女性中,10%无蛋白尿;并且20%的子痫(一种重度子痫前期的形式)女性在抽搐发作前并没有显著的蛋白尿[6]。因此,当高血压伴有终末器官功能障碍的任何体征和症状时,即使无蛋白尿,都应将孕妇作为子痫前期患者进行处理。


1.2    血压正常的不典型子痫前期    在新的定义中,高血压是子痫前期诊断的必要条件,然而临床实践中存在如下情况:10%的子痫患者在抽搐发生前血压在正常范围,20%的HELLP综合征发生时血压在正常范围。这部分患者临床上表现为蛋白尿为主,进一步发展为低蛋白血症、毛细血管渗漏(表现为体重增加、胸腹水或肺水肿),甚至出现溶血等终末器官的损伤,但血压可能仍然在正常范围或轻度升高。因此,把这一类型的不典型子痫前期定义为:蛋白尿合并至少一个孕妇终末器官损伤的临床症状或体征[3]。因此,我们临床上发现即使血压正常,但出现明显蛋白尿,同时合并有其他终末器官损伤,特别是出现毛细血管渗漏综合征表现的时候,我们需要考虑子痫前期的可能,要根据子痫前期的处理原则进行处理。


1.3    妊娠20周前的不典型子痫前期    根据新的子痫前期定义,临床表现出现在20周后是子痫前期的必要条件。但仍有很多证据显示在20周前仍可能出现子痫前期,甚至子痫的临床表现[2,4]。首先,大量文献表明,在完全性葡萄胎或部分性葡萄胎患者,子痫前期-子痫可以发生在妊娠20周之前;其次,在非水泡状胎盘妊娠中,妊娠20周前发生子痫前期-子痫非常罕见,但仍有存在[7]。再次,在妊娠20周前出现的严重高血压、蛋白尿,可能与系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、血栓性血小板减少症等疾病有关;但在排除这些疾病之后,仍然要考虑子痫前期的可能。因此,在20周前,临床上在高血压、蛋白尿的基础上发生抽搐,需要考虑子痫的可能,除非发现了其他原因;并需要超声仔细检查,排除完全性或部分性水泡状胎盘的可能。此时,硫酸镁预防和控制子痫、降压治疗、终止妊娠仍然是重要的处理原则。


1.4    迟发型产后子痫前期或HELLP综合征    根据经典的观点,子痫前期是胎盘相关疾病,大部分子痫前期患者在胎盘娩出后48h内获得缓解;少部分患者病情加重,并可以延缓到产后48h后。但临床上有非常少见患者在胎盘娩出48h后开始出现子痫前期或HELLP综合征,这部分患者仍然要引起重视。迟发型产后子痫前期-子痫或HELLP综合征定义为产后48h以后发生的疾病。根据文献报道,迟发型产后子痫占子痫总数的3%~26%。因此,在临床上,产后48h后,在高血压伴或不伴蛋白尿等子痫前期表现的基础上发生抽搐,需要考虑子痫可能;同时,进一步检查排除其他疾病,包括脑血管意外、高血压脑病、癫痫、未诊断的脑部肿瘤、恶性滋养细胞肿瘤、可逆性后脑白质病变综合征、凶险性抗磷脂综合征、血栓性血小板减少症、硬膜外穿刺综合征、脑血管炎等。子痫前期-子痫患者往往在磁共振成像中表现为可逆性后脑白质病变。有20%~30%的HELLP综合征发生在产后48h之后,但大部分患者在发病之前往往有子痫前期的表现。此时,需要系列的实验室检查,确定是否发生子痫前期-子痫或HELLP综合征。重要的鉴别疾病是血栓性血小板减少症、系统性红斑狼疮恶化[4]。


2 重度子痫前期的标准
       

根据2013年ACOG妊娠期高血压疾病小组的建议,根据是否出现严重临床表现进行分类,轻度子痫前期从ACOG的分类系统中剔除,理由是即使没有重度临床表现,仍可能在短时间内恶化,出现危及生命的严重并发症。重度子痫前期定义为严重高血压或伴有终末器官的损伤。严重蛋白尿(>5g/24h)不再作为重度子痫前期的指标,理由是严重蛋白尿与母胎的预后无明显的相关性;胎儿生长受限和羊水过少等胎盘功能受损也不作为重度的指标,其理由为不管是否合并子痫前期,并不改变两者的处理原则[2]。


2.1    循证依据    ACOG建议根据与不良预后的相关性决定该临床表现的重要性。大部分子痫前期患者无明显临床表现,常在孕期保健检查中发现。由于疾病的异源性,很多疾病常发生在明确诊断前。根据临床症状、体征及实验室等辅助检查判断疾病的严重性常存在一定的认识偏差。头痛(AUC 0.58,95%CI 0.24~0.86)、右上腹痛(AUC 0.70,95%CI 0.30~0.93)、视物模糊(AUC 0.74,95%CI 0.33~0.94)、胸痛气急(AUC 0.64,95%CI 0.54~0.74)等均不足以预测孕妇预后不良。平均动脉压>140mmHg(1mmHg=0.133kPa)或血压>170/110mmHg预测终末器官损伤等预后不良指标也不理想(AUC 0.68,95%CI 0.29~0.92),蛋白尿预测子痫、胎盘早剥、HELLP综合征甚至出现矛盾的现象。尿酸与子痫、严重高血压、孕妇预后不良等指标无明显相关性[6]。
       

由于子痫前期单独指标预测疾病的严重性均不理想。子痫前期综合风险评估小组(the Full Pre-Eclampsia Integrated Estimate of Risk,PIERS)建立多变量模型,能够较好预测住院后48h内发生孕妇预后不良的风险(AUC 0.88,95%CI 0.84~0.91)。预测指标为孕龄、血小板减少、胸痛气急、血氧饱和度、肝酶升高、血清肌酐浓度等指标。令人惊讶的发现是严重高血压和严重蛋白尿不是预后不良的预测指标。作者认为可能的原因是临床干预导致的误差,临床上针对高血压的及时治疗导致高血压相关的并发症(如子痫、颅内出血等)明显减少,其次,外部验证的数据库中高血压相关的重度子痫前期的构成比较低可能导致统计学误差[8-9]。


2.2    证据解读    根据以上临床证据的呈现,子痫前期重度临床指标的设定存在以下几方面的认识:首先,单一指标预测预后不良的准确性不高(一般认为AUC在0.8以上为准确性较好的指标),且可信度差(可信区间大)。其次,临床指标的相关性与证据来源有关,当地的卫生保健水平与严重并发症构成比有关。在产前保健良好的地区,由于早期发现、及时处理,甚至高血压严重程度与预后也无明显的相关性。这些证据不能普及到欠发达地区,需要重新收集相关的循证依据。


2.3    大量蛋白尿的证据评价    在中国,大量蛋白尿是否作为重度子痫前期的标准呢?需要我们根据证据的特征以及我国的具体情况决定。


2.3.1    蛋白尿与子痫、胎盘早剥、HELLP综合征的相关性    如果相关性不理想,仅说明这些预后不良指标与蛋白尿无关,但不能说明其他指标,如低蛋白血症、肺水肿和心力衰竭(心衰)等指标[9]。


2.3.2    大量蛋白尿与肺水肿及心衰的关系    在没有直接证据的情况下,至少存在间接的证据。根据肾病综合征的临床表现,大量蛋白尿持续一定的时间,导致低蛋白血症,胶体渗透压降低,出现水肿、胸腹水,进一步导致肺水肿、心衰。这些毛细血管渗漏综合征的表现也正是重度子痫前期的重要临床表现,肺水肿和心衰是子痫前期导致孕产妇死亡的重要并发症(还有颅内出血、多器官功能衰竭)。


2.3.3    目前的证据    多来源于发达国家,其针对妊娠期蛋白尿相关的并发症监测体系完善,肺水肿和心衰的发生率低,但积极的临床干预干扰统计学结果。这些证据不一定适合西方发达国家以外的地区,需要新的循证依据。


2.3.4    大量蛋白尿与围产儿预后不良有密切的关系    在同一篇文章中,作者发现大量蛋白尿预测死胎的阳性和阴性似然比分别为2.0(95%CI 1.5~2.7)和0.53(95%CI 0.27~1.0),预测新生儿死亡的阳性和阴性似然比分别为1.5(95%CI 0.94~2.4)和0.73(95%CI 0.39~1.4)[10]。


2.3.5    蛋白尿监测    监测蛋白尿相对较简单、方便,易普及,其他毛细血管渗漏综合征相关的指标均较复杂。我国幅员辽阔,不同地区、不同级别的医院临床保健能力差异性较大,特别是边远地区,如果放弃大量蛋白尿作为重度的监测指标,同时没有相应的腹水、心肺功能监测措施和策略,可能导致肺水肿和心衰相关的严重并发症增加。
       

根据以上几方面分析,大量蛋白尿与子痫、胎盘早剥、HELLP综合征无明显相关性,但存在与肺水肿和心衰相关的间接证据;存在与胎儿预后不良的证据;根据资源消耗和收益比,蛋白尿监测相对简单、方便,易普及;同时,我国不同地区的医疗水平差异性大,特别是边远地区,蛋白尿监测是子痫前期监测的重要手段。为此,我们在2015年修订的《中国妊娠期高血压疾病指南》中,仍然把大量蛋白尿(>2g/24h)作为重度子痫前期的指标[11]。


3 国外临床推荐对于中国实践的思考
     

21世纪以来,循证医学的发展也日趋成熟。国际上大部分指南都包括证据的评估和临床推荐的形成两个过程。在2004年提出GRADE(grades of recommendation assessment,development and evaluation)的临床指南形成的方法之后[12],这个关于指南形成的规范也在不断完善,要求方法和标准一致,以减少偏差。针对循证依据要求采用基于可理解的、客观的、有效的证据评估。其精髓是要求过程透明,对推荐形成的过程透明、清晰。2014年,WHO专门为指南的形成出版了《指南形成手册》[13]。首先,证据质量评估需要考虑证据的可信度,包括结果指标的相关性、重复性、偏差和可信度等因素,本文讨论大量蛋白尿与不良预后的相关性时,证据中结果指标的相关性可能存在问题。其次,推荐强度需要综合考虑证据的质量、平衡利弊、价值偏好一致性、资源消耗、推荐方向等因素。再次,循证依据引用需要考虑普及的限制性,国外证据引用的时候需要考虑我国的特殊医疗环境,形成适合当地的医疗条件的、行之有效的指南。特别是大量蛋白尿是否与预后有关的问题,收集我们国家自己的循证依据势在必行,而且要兼顾东西部、边远地区的资料。但令人高兴的是,杨慧霞教授团队正在收集相关资料,相信不远的将来,我们将有自己的数据。


参考文献:略


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