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糖代谢异常子痫前期的防范

2018-05-25 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:晋    柏,孙丽洲,南京医科大学第一附属医院产科


妊娠合并糖代谢异常是妊娠期常见的内科并发症,其发病率近年来呈现快速上升的趋势,增加了母儿不良妊娠结局[1]。糖代谢异常孕妇是子痫前期发病的重要高危人群之一。糖代谢异常孕妇一旦并发子痫前期,将使母儿病情更为复杂,治疗更加棘手,进一步增加了孕产妇及围产儿不良结局[2]。因此,如何防范糖代谢异常孕妇并发子痫前期是目前产科研究的重点之一。本文结合近年来国内外文献及研究进展,综合阐述妊娠期不同类型糖代谢异常并发子痫前期的流行病学特征、发病机制和相关预防措施。

 

1    妊娠期糖代谢异常定义与诊断

       

妊娠合并糖代谢异常包括孕前糖尿病(PGDM)、妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠期糖耐量受损(GIGT)。其中孕前糖尿病即糖尿病合并妊娠,包括1型糖尿病合并妊娠和2型糖尿病合并妊娠,我国主要为2型糖尿病合并妊娠。妊娠期糖尿病的诊断标准各国有所不同[3-4],我国采用的是国际糖尿病与妊娠研究组(IADPSG)的“一步法”诊断标准,妊娠24~28周,所有非糖尿病(DM)孕妇行75g葡萄糖耐量试验(OGTT)实验,空腹、1h、2h的血糖值分别为5.1、10.0、8.6mmol/L,一项异常者即诊断为妊娠期糖尿病。美国采用美国糖尿病学会(ADA)的“两步法”诊断标准:妊娠24~28周,所有非糖尿病(DM)孕妇行50g葡萄糖负荷实验(GCT)进行妊娠期糖尿病的筛查,结果阳性者(≥7.8mmol/L)行3h OGTT实验,OGTT的空腹、1h、2h、3h的血糖值分别为5.3、10.0、8.6、7.8mmol/L,一项异常诊断为IGT,两项及两项以上异常诊断为GDM。

       

但是对于糖尿病病史不明确的孕妇或者计划妊娠的高危女性,如何及时诊断出糖代谢异常,是产前保健的重要内容之一。IADPSG建议所有患者应在早孕期进行空腹血糖(FPG)检查,如果FPG≥7.0mmol/L,或HbA1c≥6.5%或随机血糖>11.1mmol/L且有症状者则考虑为孕前糖尿病合并妊娠[5]。2010年ADA也建议对高危孕妇在首次产检时应采用上述诊断标准以除外孕前糖尿病[6]。2014年中华医学会指南提出妊娠早期6.1mmol/L≤FPG<7.0mmol/L应被认为可能已经患有GDM并进行饮食和运动管理,5.6mmol/L≤FPG<6.1mmol/L视为GDM高危人群,注意其妊娠期的营养和运动锻炼,并在妊娠24~28周进行75g OGTT检查[7]。

 

2    不同糖代谢异常子痫前期流行病学特征

       

妊娠期糖代谢异常,增加了子痫前期的发生率。不同程度糖代谢异常,其子痫前期发生率不同。糖代谢异常程度越严重,子痫前期的发生风险度越高。研究发现,50g GCT实验血糖值与子痫前期的发生率呈正相关,高值的前1/4较低值的1/4增加了2倍的发病风险,是子痫前期的一个重要预测因子[8]。2011年1项26 105例孕妇的回顾性研究中发现,在修正了年龄、产次的影响后,50g GCT实验血糖值的高低与子痫前期发生率依然呈正相关关系:与正常值(<5.44mmol/L)相比,大于第75百分位点,即血糖值6.33~7.26mmol/L,患者子痫前期发病风险OR=1.25(95%CI 1.09~1.44);血糖值>7.26mmol/L,患者子痫前期的发病风险OR=1.40(95%CI 1.21~1.61)[9]。

       

不仅50g GCT实验血糖值与子痫前期的发生率呈正相关,GIGT也增加了子痫前期发病的风险。2016年1项Meta分析研究结果提示:GIGT患者分别与50g GCT实验结果正常、100g OGTT实验结果正常者相比较,妊娠期高血压或者子痫前期的发生风险分别增加了1.84(1.50~2.26)和1.55(1.31~1.83)倍[10]。在修正了年龄、产次的影响后,GIGT患者子痫前期发病OR=1.38(95%CI 1.09~1.75)[9]。

       

子痫前期在所有孕妇中发病率为5%~8%,GDM增加了子痫前期的发病风险,其校正后OR(aOR)为1.83[11]。GDM患者子痫前期发病率的高低受多个混杂因素的影响。孕期高血糖(aOR=2.5,95%CI 1.1~5.7)、孕前高BMI(aOR=8.9,95%CI 5.0~16.0)以及高胰岛素抵抗均增加了GDM患者子痫前期的发病风险[12]。在纠正了年龄和BMI的混杂影响后,GDM独立增加了子痫前期发病1.5倍[13]或者OR=1.45(95%CI 1.15~1.83)[9],但是非洲裔美国人GDM增加了子痫前期发病3~4倍[13]。

       

孕前DM患者子痫前期发病风险较GDM患者更高,1型糖尿病或者2型糖尿病患者子痫前期发病率增加2~4倍[14],aOR 为3.83[11],即2型糖尿病患者子痫前期发病率为10%~14%[14],1型DM患者子痫前期发病率为15%~20%[13-14]。已知孕前1型或者2型糖尿病并发子痫前期的高危因素:初产、孕妇高龄、前次妊娠子痫前期或者高血压病史、糖尿病患病年限、尿微球蛋白阳性、糖尿病合并肾脏病变、糖尿病合并视网膜病变、血糖控制不满意[14]。伴有肾脏微血管病变的1型糖尿病孕妇子痫前期发生率是不伴肾脏病变孕妇的6倍,较非糖尿病孕妇增加了30倍[15]。

 

3    糖代谢异常孕妇并发子痫前期的发病机制及预测

       

对于妊娠期糖代谢异常的孕妇其并发子痫前期的发病机制目前并不完全明了。妊娠合并糖代谢异常与子痫前期两种疾病之间部分高危因素重叠,甚至互为高危因素。不仅糖代谢异常患者增加了子痫前期的发生率,而且既往子痫前期病史的产妇日后2型糖尿病发生的风险也明显增加。1型糖尿病患者孕期发生子痫前期也增加了日后糖尿病性视网膜病变和肾脏病变的风险。推测两者之间可能存在某些共同的发病机制。

       

胰岛素抵抗可能是妊娠合并糖代谢异常子痫前期发病的一个重要病理机制[8]。孕前空腹高胰岛素水平、孕期合并多囊卵巢综合征(PCOS)、肥胖患者等以胰岛素敏感性下降为特征的代谢综合征增加了子痫前期发病的风险。早孕期胰岛素抵抗[16]以及妊娠22~26周胰岛素抵抗是子痫前期发病的一个独立高危因素[13]。因此推测,提高机体胰岛素敏感性的措施可能降低糖代谢异常患者子痫前期的发生率。

       

目前研究1型糖尿病患者并发子痫前期发病的机制集中于血管生成失衡、结合珠蛋白基因表型以及氧化应激等方面,但是研究结果往往并不一致。目前,最大样本量的一项研究发现,并发子痫前期的1型糖尿病患者妊娠26周时血浆中血管生成标志物可溶性酪氨酸激酶-1(sFlt-1)和可溶性内皮因子(sEng)水平升高以及胎盘生长因子水平降低,可以作为1型糖尿病患者子痫前期发病的预测因子[17]。结合珠蛋白基因表型分为3种:Hp(1-1,2-1,2-2),Hp 1-1是最强的抗氧化剂,Hp 2-2具备最强的血管生成作用。

 

4    不同防范措施的有效性

       

对于妊娠合并糖代谢异常患者孕期规范管理可以降低子痫前期的发生率[18]。研究发现,即使对于轻度GDM患者(空腹血糖低于5.3mmol/L),孕期给予饮食营养干预,必要时给予胰岛素治疗,相比较常规产前检查组,妊娠期高血压或者子痫前期发生率从13.6%下降为8.6%[18]。

       

国际上多个关于子痫前期的诊治指南均提出应在孕前、孕早期以及对妊娠任何孕周首诊的孕妇进行子痫前期高危因素的筛查、评估和预防[19]。妊娠合并糖代谢异常属于子痫前期的高危人群,尤其是孕前合并1型或2型糖尿病患者。但是针对糖代谢异常孕妇进行规范管理预防子痫前期的发生,有其特殊性和侧重点,其预防措施主要集中在以下几个方面。

4.1   抗氧化剂维生素C和E的补充    结合珠蛋白基因表型Hp 1-1是最强的抗氧化剂,Hp 2-2具备最强的血管生成作用。每日补充抗氧化剂维生素E和C可以降低基因型为Hp 2-2糖尿病患者日后心血管疾病的发生率,但是在预防子痫前期的研究中结果不一致,更多的研究认为维生素C和E的补充不能阻止1型糖尿病患者子痫前期的发生,且与Hp基因型无关[20]。但是根据抗氧化状态不同,将1型糖尿病孕妇进行分组,补充抗氧化剂维生素C和E可以显著降低低抗氧化状态组(血浆抗坏血酸盐<10μmol/L或者血清α-生育酚/胆固醇≤5μmol/mmol)子痫前期的发病风险,但不能改变中、高抗氧化状态组患者子痫前期的发病风险。该研究结果提示,氧化应激仅是糖代谢异常患者子痫前期的发病机制之一,不同个体发病机制存在差异性,因此,预防措施的有效性也存在个体差异性。针对抗氧化应激预防措施,在妊娠8~22周开始抗氧化剂的补充,时机过迟,不足以对抗和纠正机体已经发生的氧化应激,建议补充抗氧化剂维生素C和E应该在计划妊娠前开始[21]。

4.2   控制孕期体重增加    根据孕妇不同BMI,美国医学研究所(IOM)指南关于孕期体重增加幅度推荐如下:正常BMI、超重、肥胖的孕妇孕期体重增长分别为11.5~16kg,7~11.5kg,5~9kg。一旦诊断妊娠期糖代谢异常,孕期体重增长不应该超过这一推荐[22]。对于糖尿病合并妊娠孕妇,哥本哈根指南提出较IOM指南更严格的推荐[23]:正常BMI、超重、肥胖的孕期体重增长分别为10~15kg,5~8kg,0~5kg。

       

GDM或者PGDM孕期体重增长超过IOM推荐的幅度后,不仅增加血糖控制的难度,也进一步增加了子痫前期、巨大儿和大于胎龄儿(LGA)的发病风险。研究发现,在诊断GDM之后,孕期体重每增长454g/周,子痫前期的发病风险增加1.8倍,而孕前高BMI的DM患者孕期体重增长超标者并发子痫前期的风险更大。因此,建议糖尿病患者计划妊娠前应该控制体重[22]。妊娠合并糖代谢异常孕妇体重增长限制过度是否影响胎儿的生长发育?研究发现,GDM患者孕期体重增长不达标者,减少了巨大儿和LGA的发生率,但是并没有增加小于胎龄儿(SGA)的发生率。孕期体重增长不达标仅在无糖代谢异常孕妇中增加了SGA的发生风险(OR=1.14,95%CI 1.01~1.29)[24]。

4.3   血糖控制    有研究发现,OGT血糖值高低与子痫前期发生率呈线性正相关,控制孕期血糖可以降低子痫前期的发生率[25]。对于1型糖尿病早孕期HbA1c每增加1%,子痫前期的发生率增加1.6倍(95%CI 1.3~2.0);妊娠前半期,HbA1c每下降1%,子痫前期的发生率下降0.6(95%CI 0.5~0.8)。而妊娠后半期血糖的控制情况不能改变子痫前期的发生率[26]。对于妊娠期糖代谢异常孕妇血糖的控制,合适的饮食调整和胰岛素治疗以及血糖自我监测是主要措施。没有证据显示,胰岛素泵的连续使用与多次胰岛素的皮下注射相比,在控制血糖方面存在优势,同样也没有证据显示,动态血糖监测与多次血糖自我监测在减少低血糖发生方面具备优势[27]。

 

4.4   严格的降压治疗    通过严格的降压治疗可以修正糖代谢异常导致的病理生理改变。研究表明:积极严格的降压治疗可以预防1型糖尿病患者子痫前期的发生。丹麦1项20年回顾性研究发现,1型糖尿病患者妊娠期间降压治疗的策略改变对于降低严重子痫前期的发生产生了重大影响。在1995—1999年期间血压(BP)超过140/95mmHg(1mmHg=0.133kPa)的1型糖尿病患者开始降压治疗,子痫前期的发生率为42%;在2000—2003年期间BP超过140/90mmHg开始降压治疗,子痫前期的发生率下降为20%;在2004—2006年期间BP超过135/85mmHg即开始降压治疗,子痫前期的发生率为0。因此,为了降低子痫前期发生率,2004年至今,该中心将严格的降压治疗范围扩展到1型糖尿病、2型糖尿病以及慢性高血压孕妇[23]。

 

4.5   阿司匹林    自2014年以来,美国预防服务特别工作组(USPSTF)、WHO、英国国立卫生与临床研究所(NICE)指南以及ACOG等多个协会均推荐对于妊娠合并1型或者2型糖尿病患者,妊娠期给予小剂量阿司匹林(60~150mg/d)口服,预防子痫前期的发生[28]。在妊娠12~28周口服小剂量阿司匹林可以降低子痫前期发病风险2%~5%绝对值,而且并没有增加胎盘早剥、产后出血、胎儿脑室出血及围产儿死亡的发生率[29]。

       

阿司匹林预防子痫前期的发生呈剂量依赖性。阿司匹林100mgvs.60mg降低PE发生率的有效性存在差异(RR=0.48,95%CI 0.31~0.74 vs.RR=0.93,95%CI 0.75~1.15,P<0.001);降低严重PE发生率也存在显著差异(RR=0.24,95%CI 0.09~0.65 vs.RR=0.96,95%CI 0.71~1.28,P=0.002),因此,对于部分孕妇,每日使用阿司匹林60~80mg用于预防子痫前期的发生可能不够,而增加至每日100~160mg则为必须[30]。

        

阿司匹林预防子痫前期的发生不仅呈剂量依赖性,而且与使用的时效性有关。研究发现<16周开始使用阿司匹林可以明显降低子痫前期(RR=0.57,95%CI 0.43~0.75,P<0.001;R2=44%,P=0.036)和严重子痫前期(RR=0.47,95%CI 0.26~0.83,P=0.009;R2=100%,P=0.008)的发病风险,而≥16周开始使用,仅轻微降低子痫前期发病风险,并且不能降低严重子痫前期的发病风险[30]。阿司匹林预防子痫前期发生的确切机制并不明了,子痫前期作为胎盘源性疾病,根据阿司匹林使用存在孕周时效性的研究结果,推测阿司匹林的预防作用可能是影响了16~18孕周期间子宫螺旋动脉的形成[30]。但是最新的研究持不同观点,认为无论是孕周<16周或者≥16周,阿司匹林预防子痫前期有效性差异并无统计学意义。建议无论就诊孕周是否超过16周,子痫前期高危人群均应该在首诊时给予抗血小板聚集的治疗[31]。

 

5    结语

       

随着社会及经济的发展,妊娠合并糖代谢异常逐年增加,糖代谢异常增加了子痫前期的发生风险,进一步危害母儿健康。通过加强孕前咨询,孕期筛查、保健及严格监测体重和血糖管理,多学科合作,采取有效措施,积极预防及降低糖代谢异常孕妇子痫前期的发生,改善母儿结局。

 

参考文献略

 

来源:晋柏,孙丽洲,糖代谢异常子痫前期的防范[J].中国实用妇科与产科杂志,2018,34(5).

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