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基底细胞癌术前无创边界检测方法的研究进展

2018-05-29 09:38 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:崔倩,麻艺群,费猛,李改赢,昆明医科大学第一附属医院皮肤科

基底细胞癌又名基底细胞上皮瘤,主要由间质 依赖性多潜能基底样细胞组成,向表皮附属器分化 的恶性肿瘤[1]。本病多发生于颜面部,严重影响患 者的工作与生活,近年来,我国 BCC 的发病率逐年 上升[2]。 BCC 不同的病 理亚型生物学行为及预后不一样。为了便于管理及治疗,有学者[3]将 BCC 分为低 风险和高风险两大类,低风险 BCC 包括: 浅表型 、 结节型、色素型; 高风险 BCC 包括: 直径 > 2cm 的 BCC、浸润型、硬斑病样型、多发型、复发型、基鳞癌。 低风险、界限清楚的 BCC,临床常规采用“同心 圆”扩切方法切除; 而高风险、面颈部、界限不清的BCC 最佳的术式为 Mohs 显微描记外科手术。无论 是“同心圆”切除法还是 Mohs 显微外科手术,对于 第一次切除的手术安全边界争议较大。英国皮肤科 医生协会[4]和美国国家综合癌症网[5]推荐相对广 泛的边界切除≥4mm,有学者[2]建议的手术切除扩 大范围为 2 ~3mm。Ito 等[6]报道日本 259 例结节型 BCC,3mm 手术切缘下边阴性率达 100%,随访 71 个月后无复发。国内学者[7]研究认为病 理分型是 影响 BCC 手术切缘安全的独立危险因素,硬斑病样 型 BCC 在 3mm、4mm、5mm 切缘下边缘阳性率分别 为 55. 56%、42. 86%和 8. 30%,明显高于结节型、浅 表型及浸润型 BCC。硬斑病样型基底细胞癌边界 不清,浸润较深,且组织病理中肿瘤的范围常明显超 出临床估计的范围[8],理想的治疗方法为 Mohs 显 微外科手术切除。Mohs 手术被认为是切缘最安全、 损伤最小、复发率最低的手术方式,但其也有局限 性: 操作技术难度大,耗时长、对病理技术要求高、费 用昂贵等[9]。因此,如果在手术前对 BCC 病变范围 及亚临床侵袭范围有相对明确的判断,将有效减少 第一次手术切除后的肿瘤残留,缩短手术时间,特别 是 Mohs 显微外科的手术时间,提高治愈率。 随着皮肤影像技术的发展,为 BCC 的术前无创 检查提供更多选择。有学者尝试用皮 肤镜、皮 肤 CT、皮肤 B 超、荧光定位等技术手段检测 BCC 的边 界以及亚临床侵袭范围,本文就其研究进展综述 如下。


1 皮肤镜


皮肤镜( dermoscopy) 是一种无创性观察皮肤表面和表皮下部肉眼难以辨别的形态学特征的数字图 像技术,被称为皮肤科医师的“听诊器”。有文献报 告,皮肤镜可以观察到表皮下部、真皮乳头层和真皮 深层等肉眼见不到的影像结构,这些特征与皮肤组 织病理学的变化有着相对明确的对应关系,这些对 应关系确定了皮肤镜诊断的敏感度和特异度[10]。 涂平等[11]的研究中,皮肤镜与病理诊断的符合率为 94. 81%; Menzies 等[12]研究认为经典的 BCC 诊断模 式诊断色素性 BCC 的灵敏度为 97%。皮肤镜可大 幅度提高基底细胞癌的诊断正确率。典型的 BCC 皮肤镜诊断标准为: 树枝状血管、溃疡,大的蓝灰色 卵圆形巢,枫叶结构,蓝灰色的小球和车辐条样的结 构,同时缺乏色素网结构[13]等。因此,皮肤镜不仅可以帮助诊断 BCC,还可以根据上述镜下特征术前 评估 BCC 边界,为肿瘤手术切除范围的确定提供参 考。Garesana 等[14] 对 200 个病例用皮肤镜检测 BCC 边界,边界定义为肿瘤增殖所致的正常皮肤纹 理中断,在皮肤镜检测边界外 2mm 切除肿瘤,边缘 切净率达 98. 5%。Carducci 等[15]研究结果提示术 前皮肤镜检测 BCC 边界指导手术切除的边缘阳性 率为 7%,而术前临床肉眼评估的阳性率为 22%。 日本学者[16]在皮肤镜联合高频超声标记 BCC 边界 的研究中得出结节型的 BCC 病理学边缘在标记边 缘外 平 均 1. 26mm,纤 维 上 皮 型 在 标 记 外 平 均 1. 36mm。因此,在以上方法测出 BCC 边界外采用 窄缘切除可能是一个有用的方法。 不同病理亚型的 BCC 皮肤镜下表现不同,具体 的每一种病 理亚型镜下表现在 Lallas 等[17]的综述 中已详细描述。BCC 在皮肤镜下的特征性表现除 血管结构外,其余的特征相对较容易与其他皮损或 正常皮肤相鉴别。血管结构是 BCC 较特异的镜下 表现,分支状血管在 BCC 中的 特异度达 97% 以 上[18],分支状毛细血管扩张、逗号样血管、螺旋状血 管可以看作为分支状血管的变形,可见于 50% ~ 70%的 BCC 皮损中[19]。理论上可以通过皮肤镜观 察到肿瘤与正常组织的交界区域,并可进行描画,提 供术前参考。但是,局部炎症等所导致的毛细血管 扩张可能干扰皮肤镜检测 BCC 边界的可靠性。临 床上,需要特别注意不同疾病状态毛细血管扩张的 区别,以及 BCC 混杂其他可表现毛细血管扩张疾病 时的皮肤镜表现。一般 BCC 毛细血管颜色呈暗红 色且较集中,而良性皮损的毛细血管扩张较模糊,不 集中且分支少[17]。此外,BCC 的血管结构边界不 清,而毛细血管扩张镜下边界相对清楚,良性血管有 线状血管和点状血管,观察过程中表现为线状血管, 稍加压力则表现为点状血管。皮肤镜能在体外观测到皮肤表面肉眼不可见的 结构,操作简单、直观,可更有效地观测单纯性 BCC 的边界,从而为临床手术提供参考。但该技术较难 准确判断 BCC 混杂炎症等状态下的肿瘤边界。因 此,临床上应用皮肤镜观测和界定 BCC 与正常组织 的边界有一定的局限性,需要通过对临床上更多复 杂病例的观察总结,获得可靠的鉴别依据,提高对于 BCC 边界界定的准确度。


2 皮肤 CT


皮肤 CT 全称为反射光共聚焦显微镜( reflectance confocal microscopy,RCM) ,RCM 是近年来新 兴的具有高分辨率的光学显微镜,具有原位、实时、 动态、三维等特点。其原理是以 830nm 半导体激光 作为点光源,逐层对皮肤表皮和真皮浅层进行激光 聚焦动态扫描取样,形成一薄层组织“光学切片”, 然后利用计算机技术获得三维图像信息。国妄想症电影外研究 表明 RCM 对 BCC 诊断的敏感性为100%,特异性为 88. 5%[20]。国内研究者[21]在对 BCC 进行 RCM 成 像检测边界的可行性 研究中,用 blocks of 2- by 2mm mosaic image 模式来检测肿瘤边缘,将肿瘤岛作 为病变的边缘,切缘阴性率为 92. 3%,且其结果与 传统的组织病理检查结果相似,即表现为: 大量单核 癌细胞岛,延长的细胞核沿着同一方向轴极化或呈 栅栏状排列,单一的肿瘤细胞外层彼此平行和直至 于肿瘤边缘( 极化现象) ; 明显的炎症细胞浸润; 大 量扭曲的血管; 活动性白细胞流动。国外研究[22-23] 也表明 RCM 图像特征在组织病理学改变上有一定 的一致性。不少学者[22, 24]评估了通过在体 RCM 确 定基底细胞癌手术边缘的可行性,结果表明 RCM 能 准确地检测 BCC 的组织学边界,指导手术切除范 围,节约医疗资源。国内外均有研究表明 RCM 检测 BCC 边界的可行性,我们可以将 RCM 应用于 BCC 的术前诊断及边界确定,甚至应用于 Mohs 手术过 程中检测边缘是否切净[25]。但是,RCM 也有不足 之处,其图像为黑白色,分辨率相对较低,对 400μm 以下的组织、毛发生长及凹凸不平部位难以成像,目 前 BCC 的 RCM 诊断标准尚未建立等。但是,国内 外学者对皮肤 CT 的研究越来越多,设备的设计也 在不断改进,目前已有便携式的 RCM 上市,一些凹 凸不平部位的皮损也能准确检测。因此,RCM 快 速、无创、原位、立体、能观察到细胞结构的特点,相 信不久将成为 BCC 甚至其他皮肤病诊断及治疗的 重要辅助检查手段。


3 高频 B 超


超声因其无创性、廉价性、实时性及安全性等优 点,越来越得到皮肤科医生的关注。在欧洲国家,高 频超声已经作为一种发展成熟的技术,主要应用于 黑素瘤和非黑素性肿瘤的术前肿瘤范围测量[26]。 国外相关文献已有报道,超声生物医学显微镜的频率从 40 ~150MHz,更清楚地显示了皮肤各层结构, 其分辨率能够与病 理切片相媲美[27]。BCC 的二维 超声图像表现为病灶边缘光滑,形态欠规则,基底部 边界不清,内部呈均匀低回声,或伴有散在的点状强 回声,彩色多普勒超声( CDFI) 显示病灶内棒状血流 信号,尤其病灶底部血流信号增加[28]。高频超声可 通过测量 BCC 术前直径及深度,帮助临床医师选择 最合适的手术切除范围,尤其是在手术深度的确定 方面具有参考价值。 但是,目前的报道中,高频超声检测 BCC 病变 范围的误差差异较大。Nassiri-Kashani 等[29]通过50 MHz 高频超声检测 56 例 BCC 患者发现,高频超声 检测 BCC 的平均深度,与组织病理结果比较差异无 统计学意义,检测的 BCC 的平均直径大于组织病理 结果, 差异具有统计学意义。Hinz 等[30]使用20MHz 高频超声检测10 例 BCC 患者的肿瘤垂直厚度及直 径,发现高频超声存在过度测量 的问题。Machet 等[31]研究认为,位于肿瘤周围的炎性浸润、纤维化、 新血管生成及弹性组织变性等,是高频超声测值不 准确的主要原因,因为它们在高频超声也表现为低 回声。虽然目前高频超声在诊断及测量 BCC 边界 上仍有一些问题,但是随着高频超声在皮肤科的应 用及进一步深入的研究,超声仪器的分辨率也将会 大大提高,检测前对有炎症的部位也可予抗炎干预, 可能降低误差率。


4 ALA 荧光定位


生物组织的细胞和基质中含有许多分子,如氨 基酸、卟啉、结构蛋白等,它们在一定波长的激发光 照射下,能够产生与其吸收光谱相对应的自体荧光 辐射信号,这种荧光现象不依赖于任何外源性物质, 在体内固有存在[32]。5-氨基酮戊酸( 5-am inolevulinic acid,ALA ) ,亦称艾拉,分子式 C5H9NO3,是一 种目前应用较广泛的光敏剂,其为卟啉、血红素的前 体。在 ALA 合成酶( ALAS) 的作用下,由氨基乙酸 和琥珀酰在线粒体内合成 ALA, 8 个 ALA 单体聚合 形成了原卟啉( PpⅨ) ,亚铁与 PpⅨ结合形成血红 素[33]。正常情况下,机体通过细胞内血红素含量的 负反馈抑制 ALAS,从而控制 ALA 的生成量,所以 ALA 在细胞内的含量很少,并且本身不具有光敏 性。而外源性使用的 ALA 可被增生活跃的 细 胞 ( 如肿瘤细胞 ) 选择性地吸收并累积,在细胞内转化为 PpⅨ[34]。另外,ALA 在细胞内代谢快,在进入 体内后 1h 达高峰, 6h 后逐渐下降,至 24h 组织中已 检测不到 PpⅨ,48h 后可完全代谢,不产生蓄积,也 不产生光敏反应。 肿瘤细胞增生活跃,外敷 ALA 后聚集了较多的 PpⅨ,在特定波长的光的照射下,肿瘤区肉眼可见 砖红色荧光[35],而正常组织荧光极淡或无,根据荧 光强度的对比可标定肿瘤组织与正常组织的界限, 这一技术可以辅助定位 BCC 边界。 但是,目前光敏剂的标准化治疗剂量体系缺如, 需要更多医疗机构对其进行临床实践和机制探索。 在检测 BCC 边界时,荧光颜色的辨别主要依靠医生 的个人经验,主观性强,这大大降低了诊断的特异度 和准确度。因此,开发人工智能化程度更高的图像 处理软件,提高荧光图像与周围正常组织的对比度 是一个发展方向。同时,可以应用荧光光谱法,采集 不同组织的自体荧光光谱,根据荧光强度差异进行 诊断。尽管这一方法更严谨,但是不能直观地显示 病灶,设备成本高、结构复杂。在现阶段,荧光成像 定位诊断还有诸多问题,还需要研究者们付出更多 的努力。


5 结论


BCC 术前边界的无创检测方法研究刚刚起步, 不同的检测方法有其优缺点,临床可通过多种检测 方法的结合,以获得相对可靠、准确的 BCC 边界数 据,提高手术治疗的准确性,有利于缩短手术时间, 最终获得最佳疗效。同时进一步深入研究不同检测 方法的使用及诊断标准,将对皮肤肿瘤外科提供有 益的术前参考数据,有利于在完整切除肿瘤的同时, 最大限度地保存正常组织,缩短手术时间,提高手术 安全性,获得最佳疗效。


参考文献略。


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