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有高危因素的妊娠滋养细胞肿瘤初始化疗方案疗

2018-05-31 09:17 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:计鸣良,蒋诗阳,赵峻,向阳等,中国医学科学院 北京协和医学院  北京协和医院妇产科


妊娠滋养细胞肿瘤(gestationaltrophoblastic neoplasm,GTN)是一组对化疗高度敏感的恶性肿瘤,低危患者完全缓解率接近100%,高危患者则在85%左右。氟脲苷+放线菌素D+依托泊苷+长春新碱(floxuridine,actinomycin D,etoposide,and vincristine,FAEV)和依托泊苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱(etoposide,methotrexate,actinomycin D/cyclophosphamide,vincristine,EMA/CO)方案作为GTN治疗常用的联合化疗方案,在国内外被广泛采用。其中FAEV在我国应用相对更广。而在大部分国外研究中心,高危GTN患者通常以每周交替使用EMA/CO方案作为一线治疗方案,显示出较高的长期治愈率。


本研究采用前瞻性随机对照队列研究,评估FAEV及EMA/CO方案作为有高危因素GTN患者初始治疗的有效性和安全性。


 1  资料与方法


1.1     一般资料


1.1.1    入组标准    预后评分≥5分、且未在外院接受化疗的初治GTN患者。大量文献表明,低危患者单药化疗失败的高危因素为:初治前血β-人绒毛膜促性腺激素(β-hCG)>10 000 U/L、年龄>35岁、FIGO预后评分>4分、子宫病灶较大以及伴阴道转移。因此建议对低危患者进行分层管理,即:预后评分0~4分患者采用单药化疗,5分及以上患者采用多药联合方案化疗。


1.1.2    排除标准    (1)患者已经接受过GTN化疗,包括单药或多药联合方案,但不包括外院疑诊为异位妊娠而采用的小剂量甲氨蝶呤治疗。(2)GTN复发患者。(3)非妊娠性绒毛膜癌患者。(4)截止数据统计时尚未完成治疗者。


自2015年5月1日至2016年12月31日在北京协和医院初治的符合采用联合化疗方案治疗的GTN患者,签署化疗同意书和知情同意书后,数字表法随机分配至FAEV组(n=20)和EMA/CO组(n=21)。截至数据统计时(2017年6月1日),FAEV组有1例尚未完成治疗,1例证实为卵巢非妊娠性绒毛膜癌被排除,故FAEV组和EMA/CO组最终参与分析者分别为18例及21例。两组患者在年龄、孕产次、诊断、国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期及预后评分等方面差异均无统计学意义。见表1。

1.2    方法    在开始化疗前,对所有患者进行全面评估,包括病史采集、体格检查、胸部X线或计算机断层扫描(CT)、盆腹腔超声或磁共振检查以及全血细胞计数、肝肾功能和血β-hCG水平测定,确定分期及预后评分。治疗期间隔日评估全血细胞计数,每周评估β-hCG、肝肾功能。如β-hCG下降不满意甚至上升,或出现不可耐受的药物副反应,则更换化疗方案(FAEV及EMA/CO方案对换,或其他方案,如:EMA/EP、TE/TP、FEV等)。根据治疗情况,必要时施行手术,如:全子宫切除术、子宫病灶挖除+子宫重建或其他部位转移灶切除,围术期予以放线菌素D+依托泊苷(AE)方案化疗,并计入化疗程数。


1.2.1    化疗方案    FAEV方案:第1天:长春新碱2 mg,静脉推注,在放线菌素D前3 h使用;第1~5天:放线菌素D 200 μg/(m2·d),静脉滴注,时间大于30 min;依托泊苷100 mg/(m2·d),静脉滴注,时间大于30min;氟脲苷800~900mg/(m2·d),静脉滴注,匀速6~8 h。化疗间隔17~21 d。
EMA/CO方案:第1天(EMA方案):放线菌素D 500 μg,静脉滴注,匀速1 h;依托泊苷100 mg/m2,静脉滴注,匀速1 h;甲氨蝶呤100 mg/m2,静脉推注;甲氨蝶呤200 mg/m2,静脉滴注,匀速12 h;第2天:放线菌素D 500 μg,静脉滴注,匀速1 h;依托泊苷100 mg/m2,静脉滴注,匀速1 h,亚叶酸钙15 mg肌肉注射,从静脉推注甲氨蝶呤开始24 h后每12 h1次,共4次;第8天(CO方案):长春新碱2 mg,静脉推注,在环磷酰胺前3 h使用;环磷酰胺600 mg/m2,静脉滴注,匀速2 h。第15天重复下一个疗程第1天。


1.2.2    疗效评价标准    所有接受化疗的患者,每周测定血β-hCG水平,进行疗效评价。血β-hCG连续4周正常,定义为完全缓解(complete remission,CR);并从血β-hCG水平第1次降至正常后,继续巩固化疗2~4个疗程。经过连续2个疗程化疗后,如血β-hCG呈平台或上升,则为治疗失败,定义为耐药(no response,NR),予更换化疗方案进行挽救化疗(salvage chemotherapy)。经过化疗后,如血β-hCG下降至接近正常、但持续处于正常以上的低水平,排除假阳性,且影像学检查未发现明显病灶,临床处理为严密随访者,定义为带病生存(alive with disease,AWD)。CR患者停止化疗1个月后再次出现血β-hCG升高,且排除假阳性者,定义为复发。

1.2.3    安全性评估    记录化疗过程中患者出现的各种毒副反应,包括骨髓抑制、口腔溃疡、恶心、呕吐、腹泻等,以此评估化疗副反应。如果化疗间期外周血中性粒细胞计数小于1.0×109/L,则应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。在副反应缓解后,继续按时给予全剂量化疗。

1.2.4    随访    治疗结束后的第1个月内,每周测定1次血β-hCG水平;第2~3个月,每2周测定血β-hCG水平;第4~9个月,每月测定血β-hCG水平;第10~15个月,每2个月测定血β-hCG水平;此后,每3个月测定血β-hCG水平,共3年;从第3年以后每半年测定血β-hCG水平,共5年;5年以后每年监测血β-hCG水平1次直至终生。本研究资料随访截止日期为2017年6月1日。


1.3    统计学方法    连续变量用均数±标准差描述,服从正态分布的连续变量采用t检验,不服从正态分布的连续变量采用秩和检验,计数资料采用Fisher确切概率法检验,多组计数资料采用似然比检验。所有数据采用SPSS 22.0软件分析。P<0.05为差异有统计学意义。


 2  结果


2.1    疗效情况    FAEV组患者达到CR所需疗程数[(3.72±1.93)个]和总疗程数[(6.28±1.41)个]均少于EMA/CO组[(6.04±2.16)个和(8.52±1.99)个],差异有统计学意义(P<0.001,P<0.001);但由于FAEV方案化疗为期5 d、疗程间隔17~21 d,而EMA/CO方案仅2周1个疗程,因此,我们进一步对两组的化疗周数(包含巩固化疗)进行了统计学分析,结果发现两组化疗总周数的差异不具有统计学意义(18.22周 vs. 17.67周,P=0.747)。其他疗效及随访指标两组差异无统计学意义(P>0.05)。截至随访终点,两组均无患者死亡。见表2。
两组耐药患者的挽救治疗情况:经过更改化疗方案或进行必要的辅助手术治疗,两组患者均达到CR或持续性低水平血β-hCG(AWD)。见表3。


2.2    副反应    FAEV组和EMA/CO组最重骨髓抑制程度的差异无统计学意义,但FAEV组最重骨髓抑制持续的天数[(6.65±3.39)d]和EMA/CO组[(4.23±4.26)d]相比,P值非常接近预设的统计学差异水平。临床上,由于FAEV方案化疗间期比EMA/CO方案长,因此对FAEV组较少预防性应用G-CSF,但两组患者经相同药积极处理,副反应均可控制。EMA/CO组仅有1例患者因骨髓抑制,在巩固化疗期间改用FEV方案;FAEV组没有因副反应而更改化疗方案者(P=1.000)。见表4。


 3  讨论


GTN是一类对化疗高度敏感的恶性肿瘤,许多化疗方案都可以治疗GTN并取得较好的疗效。目前临床上尚未确立统一的初始治疗方案,世界各地采用的初治方案存在较大差异,其影响因素包括药品的可购性、血β-hCG测定的准确性和医生对不同化疗方案的使用熟练程度,以及对于不同化疗药物毒副反应处理的经验等。


根据FIGO评分是否大于6分,GTN分为低危和高危两类。2015年FIGO关于滋养细胞肿瘤的诊治指南推荐:高危患者应接受多药联合方案化疗,低危患者可以接受单药方案化疗作为一线治疗。但文献报道具有下列因素的低危患者可能会发生单药化疗失败:初治前血β-hCG>10 000 U/L、年龄>35岁、FIGO评分>4分、子宫病灶较大以及伴阴道转移。本研究中FAEV组和EMA/CO组各有部分患者为低危,但因存在上述单药化疗失败的高危因素,故采用联合方案作为其一线治疗。目前西方国家常用首选的多药联合方案为EMA/CO方案;而在我国,临床上较为常用且得到理想疗效的联合化疗方案是FAV和FAEV方案,其中FAEV更多用于临床上具有较多高危因素的患者。


3.1    疗效比较    EMA/CO方案是目前国外应用最广泛的高危GTN一线化疗方案,因此相关文献报道较多,该方案用于高危GTN的初治缓解率为62%~94%,中位随访期12~72个月时,总体生存率(overall survival,OS)为71%~100%。国内学者报道EMA/CO方案治疗绒毛膜癌的缓解率为79.2%,治疗侵蚀性葡萄胎的缓解率为92.5%;亦有报道EMA/CO方案治疗高危GTN的CR为77.8%,OS为87.0%。

目前,FAEV方案在FIGO指南上作为EMA/CO方案耐药后的补救治疗方案或极高危患者的首选化疗方案,其有效性可能和EMA/EP方案相当,而副反应则较EMA/EP方案更少。但目前尚缺乏有关FAEV有效性的临床研究发表,检索PubMed得到的相关文献也主要来自我院资料,报道FAEV作为挽救治疗用于耐药或复发高危GTN患者的CR率为60.4%~63.6%,NR率为31.9%;有报道FAEV作为初始治疗用于Ⅳ期GTN患者的CR率为80%。根据我院资料发表的文献中报道FAEV方案作为初始方案治疗GTN的CR率为73.6%~92.9%,NR率为7.1%~13.2%;治疗高危型GTN的CR率为71.4%,NR率为14.3%。另外,以往的研究中缺乏针对中国特色的氟类为主的化疗方案与国外的EMA/CO方案对比的研究,本研究则对这两种针对高危滋养细胞肿瘤患者的化疗方案进行了前瞻性的对比研究,结果显示,FAEV方案和EMA/CO方案治疗GTN的CR率分别为94.4%和81.0%,治疗高危GTN的CR率分别为90.9%和81.3%,均与上述文献报道的缓解率基本相同。统计学检验显示两组方案在治疗GTN和高危GTN患者的疗效差异不具有统计学意义,这与我院长期应用FAEV方案的历史经验相一致。原方案耐药的患者,经过多种挽救方案化疗,辅以选择性的手术治疗,FAEV耐药患者CR率为0(0/1),EMA/CO耐药患者CR率为75%(3/4),但因例数均较少,难以说明两者差异是否存在临床意义。本研究结果显示FAEV方案治疗时包含巩固治疗的总疗程数少于EMA/CO方案,差异具有统计学意义,分析其原因主要在于单个疗程内FAEV方案用药天数(5 d)大于EMA/CO方案(3 d),而且间隔时间(17~21 d)同样大于EMA/CO方案(2周1个疗程)。因此,我们进一步对两组的化疗总周数进行分析,则发现两组间治疗周数的差异无统计学意义。随访期间,FAEV组和EMA/CO组复发率分别为5.6%和4.8%,差异不具有统计学意义,由于随访时间较短,两组的复发率是否存在差别尚有待于进一步的长期随访研究。


3.2    副反应比较    EMA/CO方案最主要的副反应包括骨髓抑制、胃肠道反应和可逆性的脱发;而以氟脲苷为主的多药联合方案最主要的限制性不良反应为血液毒性。我院资料显示FAEV方案的严重副反应中,Ⅳ度中性粒细胞减少和血小板减少的发生率分别为7.1%~26.7%和6.7%。本研究结果显示两组方案的副反应中,最重骨髓抑制程度分布无差异,但FAEV组骨髓抑制持续时间可能更长(P=0.051,接近0.05),考虑原因为EMA/CO方案需要每周用药,故临床上在化疗间歇期更为积极地预防性应用G-CSF,从而缩短骨髓抑制时间,以保证按时化疗;而FAEV方案的间歇期较长,因此有足够的时间等待血象自然回升,临床上一般不会预防性应用G-CSF,而是等到骨髓抑制已经发生后才会给予治疗性的G-CSF。虽然可能存在上述差别,但在本研究中,两组患者因副反应而更换化疗方案的比例差异不具有统计学意义;在积极处理副反应的情况下,FAEV方案和EMA/CO方案的耐受性均较好。
综上,本研究结果显示,中国特色的FAEV方案用于治疗GTN患者,与国外广泛采用的EMA/CO方案相比,疗效和副反应对比均无显著性差异,FAEV方案可以作为GTN患者尤其是高危GTN患者的一线治疗方案选择之一。其在疾病复发等方面的影响有待于延长随访时间进行进一步论证,同时也期待多中心前瞻性随机对照研究积累更多的临床资料,以得出更有意义的结果指导临床化疗方案的选择。


参考文献略。


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