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阿奇霉素治疗儿童支原体肺炎,为什么要停4天?

2018-06-01 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

2015年《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》指出,阿奇霉素每日仅需1次用药,使用天数较少,生物利用度高以及细胞内浓度高,已成为治疗首选。阿奇霉素用法:10 mg/(kg·d),qd,轻症3 d为1个疗程,重症可连用5~7d,4d后可重复第2个疗程。


为什么要停4天?


阿奇霉素独特的药代动力学特征


阿奇霉素进入组织较慢,48 小时后血浆内浓度可达最高峰,在组织中分布迅速,释放缓慢。阿奇霉素有较低的血浆浓度(0.5 g剂量之后,为0.4 ug/ml),而在痰液,肺组织、扁桃体、鼻窦、胃、子宫、卵巢和前列腺等组织中达到及其高的浓度。在这些组织中的阿奇霉素浓度比血浆中的浓度高10~150 倍。在肺部、生殖器和淋巴组织中的浓度最高,在中性粒细胞等细胞内的浓度为细胞外的79 倍,而在脂肪、肌肉和骨组织中浓度偏低。


本品在组织中释放缓慢,平均消除半衰期为2~4 天,可使阿奇霉素在组织中保持较高的有效浓度,即使血浆浓度低于MIC时也可在组织中维持有效浓度。因而阿奇霉素可使用一个相对较短的疗程。


阿奇霉素的血浆半衰期、组织浓度半衰期均较长,其血清蛋白结合率随血药浓度的增加而减低。阿奇霉素的吞噬细胞传递机制,即给药后阿奇霉素迅速集中到多形核白细胞中(PMN) 及巨噬细胞中,随着吞噬细胞的迁移将其转运至感染部位,使感染组织中具有很高的浓度,并保持一个很长的时间,然后作为一个对病原菌存在的应答,再将其释放出来,浓度超过很多病原菌的最小抑菌浓度(MIC)。它的组织半衰期较长,超过60 小时,由于其消除较慢,所以口服阿奇霉素3~5 天其血药浓度、血中游离药物浓度和组织游离浓度较高。


阿奇霉素的抗生素后效应


抗生素后效应(PAE)是指细菌与抗生素短暂接触后,药物浓度降至MIC以下或消除后细菌生长仍受持续抑制的效应。其产生的机制,一般认为是抗生素与细菌靶位持续性结合,引起细菌非致死性损伤或抗生素后促白细胞效应。


阿奇霉素属于典型的具有抗生素后效应的药物,其在低于或高于MIC时, 均可促进吞噬细胞对细菌的吞噬作用,作用机制可能是其导致细菌非致死性损伤或持续性与靶位结合,显著延长了细菌的恢复再生长的时间,此外与细菌接触后,使得菌体变形,易被吞噬细胞识别,促进杀菌物质的释放,产生于促白细胞效应,增大细胞损伤程度,延长修复时间。


对于小儿患者,阿奇霉素每日10 mg/kg连服3 天停4 天再服,是以药代动力学、药效学为依据的,即根据用阿奇霉素第4天时的组织浓度与致病菌MIC90之间的关系确定的。肺炎支原体的MIC90在阿奇霉素为0.02~0.40 ug/L,即组织里有0.40 ug/L,以上含量时对肺炎支原体就有抑菌、杀菌的作用。阿奇霉素有其独特的药物动力学,它是多房室模型,与一般大环内酯类不同(药在细胞内浓度高于组织间隙和血清),由于它有两个氮基团(属弱碱基团),细胞内的溶酶体(属弱酸性)很容易结合外周血吞噬细胞中线粒体上的溶酶体与进入血液的阿奇霉素很快结合。


有实验证实,服用阿奇霉素3~5 天后第12 天时白细胞及吞噬细胞内仍能测到一定浓度,10 天后血清内仍有0.3~0.6 ug/L,根据不同致病菌对阿奇霉素有不同的MIC90数值,阿奇霉素代谢到第4 天后其浓度低于该菌的MIC90时,就在第4天前开始再服第二次药(如病情需要)。


减少用药时间,降低胃肠道反应 


由于肺炎支原体肺炎具有较长病程,通常可持续3 周时间,甚至更长。并且阿奇霉素的胃肠道反应和用药时间成正相关。加上患儿治疗依从性比较差,长期连续静脉滴注治疗,患儿容易出现严重的胃肠道不良反应,还伴有穿刺处疼痛、皮疹、静脉炎等症状。因此,用3 天,停4 天可减少阿奇霉素的不良反应。


连续用药,易产生耐药 


魏玮等曾经对阿奇霉素连续和间歇给药治疗支原体肺炎的疗效及耐药性进行了研究,结果发现用药3 d 后MIC值有升高的趋势, 但并无统计学意义; 用药12 d后,连续给药组MIC值却有明显升高,而此时血药浓度已低于MIC值,进而增加了产生耐药支原体肺炎的风险。


对肺炎支原体肺炎来说,服用10 mg/(kg•d)用3 天,在第10 天即停药7 天后阿奇霉素血清浓度已在0.3~0.6 ug/L,而肺炎支原体对阿奇霉素的MIC90是0.02~0.40 ug/L。因此在停药7 天后应服第二次药,如对肺炎链球菌,则停4天就须服第2次,停7天就太长,达不到需要的浓度,效果会差。为确保疗效,一般服3停4。


参考文献

[1] 中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识[J].2015.

[2] 蔡柏蔷,李龙芸,主编.协和呼吸病学[M]..北京:中国协和医科大学出版社,2011.

[3] 魏玮. 阿奇霉素连续和间歇给药治疗支原体肺炎的疗效及耐药性分析. 南方医科大学学报. 2010. 30(08): 1918-1919.

[4] 袁壮等.小儿肺炎支原体肺炎诊断治疗中的几个问题[J].中国实用儿童杂志.2002.

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