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缝隙连接蛋白43在慢性疼痛中的研究进展

2018-06-08 10:10 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:刘静,黄东,中南大学·湘雅三医院麻醉科

 

疼痛是一种不愉快的情感体验,它可分为急性疼痛(生理性)和慢性疼痛(病理性),病理性疼痛是一种适应不良的疼痛,是外周神经系统和中枢神经系统损害或功能异常(如神经病理性疼痛)、外周组织损害或炎症(如炎性疼痛)、肿瘤侵袭(如癌痛)的结果,是由于疼痛初级传入神经元敏感性增加(外周敏化)和脊髓背角疼痛神经元超敏(中枢敏化)所致,而中枢敏化被认为是许多疼痛的主要机制。

 

最近研究证明胶质细胞在疼痛的发生与维持中发挥了重要的作用。组织损伤或炎症、神经损伤和肿瘤的生长都可以引起胶质细胞(星形胶质细胞或小胶质细胞)的活化,从而释放一系列炎性介质,包括促炎性细胞因子和趋化因子,这些介质被认为是疼痛的信号分子。星形胶质细胞是中枢神经系统中最主要的胶质细胞类型,在中枢神经系统中,星形胶质细胞具有通过缝隙连接(gap junction,GJ)耦合形成网络的特性。胶质细胞GJ在相邻细胞的分子交换和信息交流中发挥了重要作用,包括缓冲细胞外钾离子、谷氨酸和其他信号分子,影响能源代谢和调节细胞间钙波活动。

 

GJ蛋白(connexin protein,Cx)在脊椎动物中已经确定有20~21个亚型,其中有11个表达于脊椎动物的大脑中(Cx26,Cx29,Cx30,Cx32,Cx36,Cx43,Cx31,Cx37,Cx45,Cx47,Cx57)。在中枢神经系统中,最主要的Cx是Cx43,且主要表达于星形胶质细胞中,同时也表达于小胶质细胞中。同时,星形胶质细胞还表达Cx30,小胶质细胞还表达Cx32和Cx36。少突胶质细胞中表达的是Cx32,Cx47和Cx29,神经元中主要表达的是Cx36。构成血脑屏障的脑毛细血管内皮细胞主要表达的是Cx37,Cx40和低信号的Cx43。在炎症条件下,Cx43也会表达上调。神经元不表达Cx43,但可以表达Cx36和Cx45。

 

在外周感觉神经节中,卫星胶质细胞在慢性疼痛的发生和维持中也起重要的作用,此外,它导致慢性疼痛级联的机制似乎也是依赖于Cx43。本文从Cx43的结构与功能,Cx43在慢性疼痛中的作用,包括与Cx43相关的胶质细胞的活化,以及以胶质细胞与Cx43为靶点控制慢性疼痛等方面加以综述。

 

1. Cx43的结构及功能

 

星形胶质细胞是中枢神经系统中数量最多的细胞,它存在大量的Cx,其中以Cx43为主,而Cx43的表达无处不在,除了主要存在于星形胶质细胞外,还存在于活化的小胶质细胞、发展中的神经元、平滑肌和血管内皮细胞中,而在成年大鼠大脑中的一些小胶质细胞中也表达低水平的Cx43。Cx43可在相邻细胞间形成GJ,也可单独形成Cx43半通道,负责细胞间的直接信息交流。Cx通常以分子质量来命名,如相对分子质量为43 000的Cx命名为Cx43。6个Cx通过非共价键连接在一起组成一个“半通道”,位于两个细胞表面的“半通道”对接在一起形成细胞间的GJ,相对分子质量小于1 500的分子(如第二信使、离子等)可以通过GJ在细胞间进行自由传递,即发挥GJ通讯功能。

 

研究表明:GJ通讯在同步细胞活动、维持细胞内环境稳定、调控细胞生长发育等生命过程中发挥了十分重要的作用。

 

2. Cx43 在慢性疼痛中的作用

 

在外周神经损伤或炎症或肿瘤侵袭后,胶质细胞经历了生物化学的转录、翻译和形态学的改变。胶质细胞活化可以发生于周围神经损伤[如慢性压迫性损伤(chronic compression injury,CCI)、脊髓神经结扎和眶下神经结扎],通过注射完全弗氏佐剂、甲醛和酵母聚糖引起的组织损伤或炎症,以及皮肤和骨髓肿瘤的生长。所有胶质细胞间均有GJ,其主要表达的GJ蛋白是Cx43。

 

2.1 神经病理性疼痛

 

神经病理性疼痛通常与周围神经或中枢神经系统相关的压缩、横断和/或代谢性的损害相关。在许多神经病理性疼痛模型中存在着Cx43表达的上调,例如脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)、CCI和三叉神经损伤,从而产生多种类型的细胞因子,减少了胶质细胞间GJ的交流,参与神经病理性疼痛的形成。

 

SCI和神经刺激后Cx43表达增加,在Cx43基因被敲除后可以明显减轻脊髓损伤时所引起的神经病理性疼痛并有助于脊髓功能的恢复。但这种效应仅仅发生于同时被敲除Cx43/Cx30基因的小鼠,而只敲除Cx30基因的小鼠并没有这种效应,这揭示了Cx43在神经病理性疼痛的发生、发展中起重要的作用。

 

有研究报道:Cx43对脊髓损伤后损伤区域ATP的释放起了关键作用,并通过激活低亲和力人嘌呤能受体P2X7(P2RX7)而有助于脊髓损伤后炎症的级联扩大。还有研究表明:鞘内注射非选择性的半通道阻滞剂生胃酮(carbenoxolone,CARB)和选择性的Cx43阻滞剂(Cx43模拟肽43Gap26和37Gap27,43Gap27)或应用RNA干扰抑制Cx43的表达,都可以明显减轻神经病理性疼痛。在周围神经损伤后,脊髓星形胶质细胞中Cx43半通道可以推动晚期神经病理性疼痛的发展,其机制是在脊髓初级传入神经元中央终端和背根神经元中的Cx43可以控制星形胶质细胞释放趋化因子配体1(chemokine ligand 1,CXCL1),从而激活趋化因子受体2(chemokine receptor 2,CXCR2)而维持晚期脊髓突触的可塑性。在三叉神经损伤后,SGCs Cx43表达也会有明显的增加。

 

2.2 炎性痛

 

炎性痛主要的特征是组织损伤的相关炎症所引起的疼痛,越来越多的研究证明:在炎性疼痛动物模型或神经损伤引起的慢性疼痛模型中均存在GJ参与突触可塑性的改变和Cx蛋白的表达,从而有助于慢性疼痛的发生、发展。在外周炎症时,外周向中枢神经系统疼痛刺激传入的增加伴随着胶质细胞(如星形胶质细胞)活化的增强和胶质细胞间Cx43的增加,这主要发生在脊髓和三叉神经核中。

 

许多在体研究报道:在炎性痛中,包括IL-1β和IL-6在内的促炎性细胞因子(TNF-α和TNF-γ等),可以降低Cx43的表达和减少胶质细胞的GJ通信,从而延缓痛觉过敏的发生、发展。另外,在化学治疗(以下简称化疗)(包括硼替佐米和奥沙利铂等)药物诱导的周围神经病变中,也可以引起星形胶质细胞间Cx表达以及细胞间染料或示踪剂偶联的增加,且与感觉神经元超敏相一致,这可能是形成慢性炎性痛的潜在原因。

 

通过注射完全弗氏佐剂可以诱发炎性痛,同时伴有胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic proteinGFAP)和Cx43表达的增加,周围注射完全弗氏佐剂后,在脑干、前脑和前扣带皮层也可以发现星形胶质细胞的标志物GFAP和S100B表达的上调。前扣带皮层神经元不仅可以被疼痛刺激活化,同时参与疼痛的情绪反应。

 

2.3 骨癌痛

 

在某些情况下,骨癌痛的一般特性与神经病理性疼痛和炎性痛相似,但仅仅用慢性疼痛的传统机制不能解释骨癌痛的过程,它是由炎性、神经病理性和致瘤性共同引起的结果。在许多啮齿动物乳腺癌细胞和前列腺癌细胞引起的骨癌痛模型中均发现了脊髓胶质细胞的活化,但关于Cx43在骨癌痛中的作用报道却极少。有研究表明:在大鼠胫骨中植入乳腺癌细胞后,脊髓Cx43及CXCL12的表达明显增加,这可能是脊髓胶质细胞活化以及痛觉过敏相关行为形成的内在机制。另有学者发现:脊髓Cx43及其磷酸化表达的增加有助于促进癌性爆发痛的发生、发展,Cx43通过调节GJ通讯在癌性爆发痛的病理过程中发挥重要的作用。

 

2.4 Cx43 与疼痛相关的其他疾病

 

Cx43不仅在慢性疼痛的发生、发展中至关重要,它还可以通过活化N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体以及抑制谷氨酸转运体1(glial glutamate transporter 1,GLT-1)的表达参与吗啡耐受的形成。还有研究证明:Cx43表达的改变参与了癫痫的发作性活动,在原发性癫痫患者的大脑皮质中,也有星形胶质细胞Cx43的表达,而癫痫和爆发痛都存在着神经元同步化放电,这意味着Cx43可能与疼痛的爆发性活动相关。

 

同时,Cx43还有可能参与疼痛相关抑郁心理行为的形成,在大脑皮质中Cx43的GJ功能的紊乱参与了抑郁的病理生理过程。还有研究报道:使用抗抑郁药物阿米替林可以抑制神经病理性疼痛模型大鼠星形胶质细胞Cx43的表达,从而缓解痛觉过敏及焦虑样行为。慢性疼痛是一种复杂的病理过程,存在着多种机制,而Cx43的作用不容忽视。

 

Cx43参与了慢性疼痛的发生、发展:1)Cx43可以促进脊髓星形胶质细胞活化,表现为脊髓GFAP表达增加和星形胶质细胞肥大,激活的胶质细胞能释放一些炎症细胞因子(如IL-1β,IL-6)、单核细胞趋化因子蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)和TNF,参与慢性疼痛的形成。2)Cx43参与谷氨酸代谢的调节,Cx43可以通过调节NMDA受体的活化与GLT的下调,促进细胞外谷氨酸集聚,参与慢性疼痛的形成。3)促进ATP的释放和趋化因子的表达,参与慢性疼痛的形成。4)GJ介导神经元及胶质细胞间的细胞通讯,参与神经元周围离子环境的调节,从而促进慢性疼痛的形成。同时,Cx43参与慢性疼痛的内在机制及相关通路也十分复杂,需要进一步的研究。

 

3. Cx43 在疼痛治疗中的研究进展

 

以往治疗慢性疼痛的大多数药物都是对症的,很少有止痛药物的使用是建立在慢性疼痛的机制上。最近,许多研究已经着力于胶质细胞和Cx43在疼痛中的作用,并且已经证明它们参与了慢性疼痛的发生、发展。通过调节胶质细胞的功能来控制慢性疼痛的治疗策略已经得到了很大的关注,而且也取得了有前景的进展。

 

近年来研究发现:Cx43的GJ和半通道在控制慢性疼痛中也起重要的作用,这意味着未来靶向抑制途径可能成为一种有效的治疗慢性疼痛的方法。静脉或鞘内注射CARB阻断GJ,可以抑制多种动物模型中的慢性疼痛的相关行为。尽管CARB还有许多潜在的作用(如抗炎等),但之前的研究已经证明星形胶质细胞在丙二醛(膜脂过氧化最重要的产物之一,会引起蛋白质、核酸等生命大分子的交联聚合,且具有细胞毒性)诱导的中枢敏化中起了重要的作用,这意味着CARB产生抑制机械性痛觉过敏和中枢敏化的效应至少在一部分上是由于阻滞了星形胶质细胞Cx43的缘故。然而,由于CARB是非选择性的,而且可以对神经兴奋性产生其他效应,因此,它针对胶质细胞GJ的特殊药理作用还需要进一步研究。

 

目前,几乎所有治疗慢性疼痛的新型药物都是针对疼痛的神经病理过程,自从认识到胶质细胞和Cx43参与调节了中枢疼痛,它们便为研究控制疼痛的新型药物提供了一个新的靶点。尽管胶质细胞和Cx43已经被广泛地研究,但伤害性刺激后脊髓胶质细胞活化的明确机制依然不清楚,同时在胶质细胞中治疗慢性疼痛的合适的分子靶点也尚不清楚,而且在动物实验中选择性的GJ阻断剂十分缺乏。更具有挑战性的是,由于胶质细胞来源于免疫系统,存在于机体的各个地方,同时参与多种生物学活动,胶质细胞的抑制物在控制疼痛的同时还会产生明显的不良反应。所以,在慢性疼痛中,揭示其分子与细胞机制,从而发现潜在的治疗靶点,还需进一步探索。

 

通过靶向控制神经元或胶质细胞来控制疼痛的基因治疗已经开始被大量地研究。目前,基因组筛选数据库显示小鼠和人类基因组分别含有19和20个连接蛋白基因,且小鼠基因主要存在于4号染色体上,而人类主要存在于1号染色体上。大多数连接蛋白基因都含有一个5'-非翻译区(untranslated region,UTR)序列的外显子和一个含完整编码区域的外显子以及非编码区。转基因到中枢神经系统可以治疗慢性神经病理性疼痛和其他病理性疼痛综合征,但并没有一个最佳的治疗策略。在动物模型中应用病毒和非病毒载体介导的基因治疗的方式都成功用于治疗慢性神经病理性疼痛。转基因治疗的独特优势是,可以将针对性的药物靶向输送到疼痛信号通路区域,进一步的研究需要集中于基因转染最优化,提高基因治疗的安全性。

 

4. 展望

 

关于胶质细胞和Cx43在疼痛机制的研究已经成为近几年的一个热点,尽管越来越多实验已经证明了胶质细胞和Cx43在慢性疼痛的发生、发展中起了重要的作用,但目前慢性疼痛的防治依然是医学界的一个难题。对胶质细胞和Cx43在慢性疼痛中作用的分子机制的进一步理解,有助于为慢性疼痛的治疗提供一个新的和更有效的方法。

 

目前,实验室中依据胶质细胞和Cx43的作用机制,将控制疼痛的药物分为3大类:抑制胶质细胞的活化和GJ耦联,如氟代柠檬酸(抑制胶质细胞对兴奋性氨基酸的摄取)、丙戊茶碱(甲基化黄嘌呤衍生物,可以抑制胶质细胞活化)、CARB(Cx43的GJ和半通道的拮抗剂);抑制炎性细胞因子的信号通路,如己酮可可碱和异丁司特(非特异性的细胞因子和磷酸二酯酶拮抗剂,同时促进IL-10的生成)、SP600125和D-JNKI-1[c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)强效的选择性拮抗剂,可以抑制胶质细胞JNK/单核细胞趋化蛋白信号通路的活化];以及抗炎性复合物,如阿那白滞素(白介素受体拮抗剂)与依那西普(TNF-α的拮抗剂)。但由于大多数药物干预结果都来自于动物实验,使这些药物在临床应用中存在许多不确定性,并可能产生一些不可避免的不良反应。事实上,人类胶质细胞与动物源性的胶质细胞存在着差异。人类大脑中含有某些GFAP免疫标记阳性的星形胶质细胞是啮齿动物所没有的。

 

更值得注意的是,在人类大脑皮质,星形胶质细胞的直径比啮齿动物大2倍,同时GFAP免疫标记阳性比啮齿动物强10倍。据估计,人类一个星形胶质细胞几乎包含了2百万的突触。因此,可以推测与啮齿动物相比,人体胶质细胞和Cx43在控制慢性疼痛中可能具有更加复杂和更重要的作用。

 

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