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基因多态性对阿片类药物疼痛治疗影响的研究进

2018-06-19 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:李颖,李翔,罗欢,孙立,汪永忠,安徽中医药大学第一附属医院

 

中重度疼痛的治疗,尤其对于晚期癌症患者的镇痛治疗中,阿片类药物非常有效,具有不可取代的地位。临床实践中已发现不同患者使用阿片类药物的治疗效果及不良反应发生存在差异,为中重疼痛患者选择合适的阿片类药物剂量存在较大困难。药物基因组学研究发现:基因因素在痛觉敏感性及阿片类药物镇痛治疗的个体差异中发挥了重要的作用。阿片类药物有多种,临床常用的有吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、可待因等。阿片类药物使用个体差异与药物代谢酶(如CYP3A4、CYP2D6、UGT、COMT)、药物转运体(如ABCB1)及作用受体(如OPRM1)等基因多态性相关性研究,已有许多文献报道。本文对近年来相关基因多态性与阿片类药物镇痛治疗的研究文献予以综述。

 

1.相关药物代谢酶的基因多态性

 

1.1 CYP450酶系

 

CYP450酶系在体内分布广泛,存在多种亚族,其中CYP3A4与CYP2D6是重要的代谢酶。曲马多、可待因、羟考酮等常用阿片类药物是由CYP3A4与CYP2D6共同代谢的;芬太尼、吗啡由CYP3A4代谢。除了以上两种酶外,CYP3A5酶、CYP2C19酶也参与阿片类药物代谢,但相关的文献报道较少。

 

1.1.1 CYP2D6酶

 

CYP2D6的基因位于人体22号常染色体上。目前,已发现约有80余种CYP2D6的突变基因。根据CYP2D6酶活性不同分为超代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型。在慢代谢人群中,使用需要CYP2D6酶活化的药物时,疗效会降低,如可待因和曲马多。东方人CYP2D6*10突变频率较高。CYP2D6*10突变是其外显子1的第188位碱基C被T所取代,造成表达的CYP2D6酶的第34位脯氨酸变为丝氨酸,导致其表达的酶蛋白活性低,且不稳定。中国人不同种族之间CYP2D6*10突变频率存在着差异。郭涛等运用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性法(Polymerase chain reaction-restriction fragment lengthpolymophism,PCR-RFLP),对中国汉族、回族人群CYP2D6基因进行检测,结发现汉族人群CYP2D6酶中速代谢型(*10/*10)频率为33.1%,回族人群频率为13.4%,两族人群CYP2D6*10等位基因频率分布有显著性差异(P<0.01)。

 

Wu等以中国蒙古族人群为研究对象,采用PCR-RFLP方法分析CYP2D6基因型,按照基因型分组:CYP2D6*1/*1,CYP2D6*1/*10 和CYP2D6*10/*10。动态采集血样,测量单次口服可待因的受试者可待因及其代谢物吗啡、吗啡-3-葡萄糖醛苷(morphine3-glucuronide,M-3-G)、吗啡-6-葡萄糖醛苷(morphine 6-glucuronide,M-6-G)血浆浓度。虽然不同基因分型受试者可待因药动学参数无明显差别,但是组间Cmax,吗啡、M-3-G、M-6-G的药-时曲线下面积存在明显差别(P<0.05)。

 

相比CYP2D6*1/*1组,*1/*10和*10/*10组吗啡的AUC降低,表明CYP2D6*10等位基因在可待因的药代动力学中起重要作用。CPY2D6基因多态性对中国患者阿片类药物镇痛治疗影响的临床研究已有报道。宋春雨等在评价中国患者CYP2D6*10基因多态性对患者术后曲马多自控静脉镇痛的影响的研究发现,与突变型组(m/m)比较,术后 2h 野生型组(w/w)、杂合型组(m/w)患者疼痛评估评分明显降低(P<0.05) ;术后4h,野生型组(w/w)、杂合型组(m/w)患者自控次数明显减少(P<0.05)。

 

Wu等观察中国胃癌患者术后不同CPY2D6*10基因型对术后镇痛使用芬太尼的影响,也得到相似的发现,使以上结果得到证实,即术后突变型(m/m)组的患者阿片类药物累积消耗量明显增加;同时观察到各组不良反应发生无明显差别(P>0.05)。因此CPY2D6*10基因多态性可影响患者术后对阿片类药物镇痛的反应。

 

1.1.2 CYP3A4酶

 

CYP3A4酶是细胞色素P450酶系最重要的亚族之一,是人体中含量最丰富的P450酶,主要存在于肝脏和小肠,占肝脏P450酶总含量的30%。CYP3A4酶可以氧化外源有机小分子,如毒素或药物,大部分药物的代谢都需要其参与。CYP3A4等位基因的突变存在种族间的差异。CYP3A4*1G是中国人群常见的变异频率较高的位点,是具有功能意义的突变。舒芬太尼主要在体内经过CYP3A4酶代谢。李力等采用焦磷酸测序法检测CYP3A4*1G基因型,并记录患者术后24h内舒芬太尼累积消耗量和不良反应。研究发现在相同的镇痛效果情况下,CYP3A4 *1G/*1G基因型患者下腹部手术后消耗的舒芬太尼量与CYP3A4*1/*1基因型组和CYP3A4*1/*1G基因型组相比均减少(P<0.01)。各组术后不良反应发生频率无显著差异(P>0.05)。可见CYP3A4 *1G/*1G基因型导致酶活性明显低于CYP3A4 *1/*1和CYP3A4*1/*1G基因型,使得药物代谢减少,导致疗效增强,药物剂量减少,产生个体差异。

 

国内已有运用CYP3A4基因检测结果用于指导患者的阿片类药物镇痛治疗的个体化用药的研究,并取得较好应用效果。闵昱源等采用临床前瞻随机对照研究方法,将149例大面积烧伤患者随机分为对照组和试验组。对照组采用正常模式给予阿片类药物,试验组结合患者基因检测结果给予阿片类药物,记录患者不同时间点疼痛评估评分,术中芬太尼用量、哌替啶追加例数及次数以及不良反应发生情况。结果示相比对照组,试验组患者术后6、12h 疼痛评估评分较低(P<0.05);芬太尼用量及术后哌替啶追加例数及次数较少(P<0.05);不良反应例数明显较少(P<0.05)。可见根据患者基因型差异,调整阿片类药物的用药剂量,进行个体化给药方案设计,可以节约阿片类药物用量,镇痛效果增加,不良反应发生更低。

 

池里群等以131例产妇为研究对象,采用探针法进行CYP3A4*1G基因型分析,并根据基因型指导制定分娩镇痛舒芬太尼给药方案。基因型CC型为标准给药组,CT/TT型为减量给药组,并对两组间用药方案安全性和有效性进行评价。结果显示两组给药后均达到满意的镇痛效果,CT/TT型产妇舒芬太尼剂量减至标准剂量的87.6%。由此可见,CYP3A4基因检测在术后镇痛阿片类药物精确的个体化用药中具有应用价值。

 

1.2 尿苷二磷酸葡醛酸转移酶

 

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(Uridine diphosphate glucuronic acid transferase,UGT)是体内进行Ⅱ相生物转化时最重要的酶之一,广泛分布于人体的肝、肾和肠等不同组织,代谢多种外源性毒性物质和内源性物质。人的UGT包括两个家族:UGT1家族和UGT2家族;三个亚族:UGT1A、UGT2A与UGT2B。UGT2B7属于UGT2家族,参与多种药物的葡萄糖醛酸化过程,如吗啡60%~80%的药物是经过UGT2B7酶代谢而排出体外。吗啡在UGT2B7酶的作用下,葡醛酸与3位和6位的羟基结合,生成几乎没有镇痛效应主要代谢产物M-3-G和镇痛活性强的次要代谢产物M-6-G。UGT2B7基因存在高度遗传多态性,对吗啡止痛作用会有影响。

 

有关UGT超家族的多态性主要为UGT2B7的基因C802T位点的多态性。研究显示中国汉族健康人UGT2B7基因多态性,在-327A>G、-161T>C、802C>T、2283A>G和2316A>G的分布频率均为34.1%,且存在连锁;在-125T>C和211G>T的分布频率分别为5.26%,16.7%。Bastami等研究40例接受子宫切除术患者UGT2B7的基因C802T位点的多态性对吗啡镇痛的影响,结果显示吗啡镇痛剂量与UGT2B7 802C有明确和显著的关系,与TT型相比,UGT2B7 802 CC型患者所需吗啡止痛剂量显著降低(P=0.005)。

 

1.3 儿茶酚-O-甲基转移酶

 

儿茶酚-O-甲基转移酶(catechol-O-methyl transferase,COMT)参与肾上腺素能与多巴胺能神经递质的调控,是儿茶酚胺类物质(肾上腺素、多巴胺、去甲肾上腺素等)的主要代谢酶。根据不同基因型,COMT酶活性分可为高活性(V/V)、中活性(V/M)和低活性(M/M)。由COMT基因研究较多的多态性位点是rs4680(G472A),为缬氨酸变成了蛋氨酸(Val158Met),可使COMT酶活性降低3~4倍。近年研究表明COMT V108/158M基因多态性与疼痛的敏感性相关。

 

Wang等采用荧光染料标记循环测序方法,检测146名有癌痛癌症患者和139名非癌痛的癌症患者的COMTV108/158M ,ABCB1 C3435T,OPRM1 A118G的基因型,比较两组基因型区别及不同基因型疼痛评分。结果显示:两组间ABCB1 C3435T,OPRM1 A118G的基因型分布无区别,而两组间COMT V108/158M基因型分布有显著差别(P=0.001),此区别不能用其他混杂因素解释。研究还发现COMT V108/158M GG型(野生型)疼痛评分高于GA型(杂合型)和AA型(突变型)(P=0.003),可见COMT V108/158M与癌痛患者疼痛的强度有关,基因多态性明显影响中国癌痛患者疼痛敏感性。

 

Nielsen等在健康受试者中检测多种基因对疼痛敏感性的影响,实验测试包括热皮肤疼痛刺激,肌肉和骨刺激和机械、电气和热内脏刺激及冷压试验,结果显示COMT V108/158M基因型与疼痛敏感性有关。还有研究发现COMT V108/158M基因多态性与术后阿片类药物消耗量有关。Candiotti等评估152例肾切除术后患者(拉美裔、高加索、非裔美国人)不同COMT V108/158M基因型在48h内阿片类消耗量和疼痛评分,结果在术后0~6h、0~12h、0~24h、0~48h不同时间段内,V/V基因型患者阿片类药物消耗量均高于M/M基因型。

 

另有Zhang等首次报道了在中国汉族人群中COMT基因单体对芬太尼镇痛的影响,结果显示:COMT基因不同位点rs6269,rs4633,rs4818,rs4680的多态性在患者术后镇痛药芬太尼消耗量无明显差别,但由rs6269,rs4633,rs4818,rs4680构建的COMT基因单体对胃癌根治术后镇痛的芬太尼消耗量的有影响,因此术前COMT基因型的检测可为调节个体阿片类药物用量达到满意的疼痛控制,同时减少潜在的副作用提供参考。

 

2.药物转运蛋白的基因多态性

 

ATP结合盒B亚家族成员1转运蛋白(ATP-binding cas-sette subfamily B member 1transporter,ABCB1)基因位于人体7 号染色体的q21,片段大小在49~209 个碱基对之间,包含28个外显子。P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),也可称为多药耐药性蛋白1(multidruesistance protein 1,MDR1),是ABCB1/MDR1 基因编码的转运蛋白。P-gp 在体内存在于具有分泌功能的上皮细胞,包括结肠、小肠、胆管、胰腺、肾上腺以及肾近端小管等,并且在脑部的微血管内皮细胞中存在高度表达,在多种药物转运和通过血脑屏障中起到重要作用。临床上常用的阿片类药物如美沙酮、吗啡、哌替啶等均是P-gp的底物。ABCB1基因具有高度多态性,已发现50多种基因多态性和连锁不平衡区。李亮等采用DNA直接测序法,分析中国汉族人群ABCB1基因多态性,结果示C3435T和G2677T/A两个位点的突变频率最高,分别为35.00%和35.38%。Li等报道在中国人群中,3435C>T 突变频率,汉族为37.9%,维吾尔族为52.8%,哈萨克族为39.8%。

 

ABCB1 不同基因型影响阿片类药物的疗效和使用剂量,尤其是ABCB1 C3435T 位点基因多态性研究较多。Zwisler 等在ABCB1C3435T 和G2677T/A 多态性与羟考酮镇痛效果与不良反应的相关性研究中发现对于C3435T 位点,携带T 突变基因的患者服用羟考酮的不良反应较少;对于G2677T/A 位点;携带有T 等位基因的患者服用羟考酮止疼可以获得更理想的效果(P<0.05),不良反应也较少;并且C3435T和G2677T/A两位点均是野生型的患者使用羟考酮治疗效果不佳(P=0.019),严重不良反应增多。Gong等采用PCR-RFLP和直接测序法,对112例汉族癌痛患者ABCB1C3435T基因型进行检测,对患者的阿片类药物需求量进行调查,按照体重-表面积调整24h阿片类药物剂量,发现与ABCB13435CC/CT 的患者相比,ABCB13435 TT基因型患者24h阿片类药物用量较低(P=0.028),提示ABCB1基因多态性与阿片类药物的镇痛作用密切相关。

 

Hajj等通过对95例患者术后镇痛吗啡需求及患者基因多态性进行研究,结果示与ABCB1 C3435位点TT 型相比,基因CC/CT 型的患者所需阿片类药物剂量是TT型患者的5.6和7.1倍,远高于TT型患者,ABCB1 C3435T位点基因多态性对术后患者吗啡镇痛治疗剂量有很大影响。

 

3.阿片受体的基因多态性

 

阿片类药物的镇痛疗效及不良反应发生主要是作用于δ、κ及μ3种阿片受体。其中μ受体是内源性和外源性阿片物质镇痛、耐受、依赖等效应的关键性靶点,由μ受体基因(OPRM1)编码。OPRM1位于人体染色体6q24~q25上,含有3个内含子和4个外显子,长度96.31kb。已发现OPRM1存在100多个基因多态性位点和4个连锁不平衡区,其中A118G是常见的基因多态性。OPRM1A118G的突变在外显子1的118bp处,A替换为G,结果μ阿片受体细胞外N-末端第40位氨基酸由天冬氨酸取代了天冬酰胺,使μ阿片受体失去一个糖基化位点,此点突变可显著影响阿片类药物的临床疗效。

 

张双全等研究μ受体基因OPRM1 118A→G突变对吗啡镇痛效果的影响。应用PCR-RFLP法测定广东49例健康女性人群OPRM1 118bp处等位基因的基因型;根据基因型将受试者分为AA组、AG组、GG组,测定基础痛阈值和吗啡干预后的痛阈值。在给予吗啡药物干预后,三组受试者的痛阈值较基础痛阈值均明显升高(P<0.05);干预后痛阈与基础痛阈之间的差值,GG组明显小于AA组(P<0.05)和AG组(P<0.05)。由此可见对于OPRM1A118G的女性GG型基因携带者,阿片类药物镇痛效应显著弱于AG型和AA型。

 

我国人群中OPRM1 A118G的基因型分布已有文献报道。Zhang等报道165名汉族女性OPRM1 A118G基因型突变率为32.4%。张群等报道123例患者中AA型46.34%,AG型41.46%,GG型12.20%,突变频率为32.9%。李颖等报道66例患者中,AA型36.36%,AG型53.03%,GG型10.61%,突变频率为37.12%。可见在中国人群OPRM1 A118G基因型突变率达30%以上。研究资料显示118A>G基因多态性能够影响阿片类药物对术后患者疼痛的疗效与不良反应。

 

Hajj等通过对95例患者术后镇痛吗啡需求及患者基因多态性进行研究,结果示与OPRM1 A118G位点AA型相比,基因AG/GG型的患者所需阿片类药物剂量是TT型患者的4倍,远高于AA型患者,ABCB1 A118G位点基因多态性对术后患者吗啡镇痛治疗剂量有很大影响。Zhang等对年龄20~50岁之间165名汉族女性OPRM1基因多态性对术后使用芬太尼止痛不良反应的影响,结果示:OPRM1基因型多态性与芬太尼镇痛时所需剂量相关,未见与恶心、呕吐等不良反应的发生率相关。近年研究显示OPRM1 基因有可能成为预测癌痛患者使用阿片类药物疗效的一个重要参考指标。

 

Gong等观察112 例中国中重度癌痛住院患者,采用视觉类比评分法对患者疼痛进行评分,根据NCCN 成人癌痛临床实践指南对患者进行阿片类药物滴定和维持治疗,疼痛评分≤4分为较好止痛效果,经PCR-RFLP 和直接测序方法检测112例癌痛患者基因类型,观察到GG 型患者24h 阿片类药物平均剂量(152.34±83.13)mg(P=0.000 4);AG和GG型患者24h 阿片类药物平均剂量为(111.89±76.42)mg(P=0.005),明显高于AA型患者阿片类药物平均剂量(72.48±64.05)mg,118G等位基因具有逐渐增加24h阿片类药物剂量相关联的倾向,因此,OPRM1 A118G多态性是中国癌痛患者阿片类药物剂量个体差异起到关键作用。张群等研究了123例中国癌痛患者OPRM1 基因多态性对使用芬太尼透皮贴剂疼痛治疗的影响,与AA型、AG型相比,GG 型患者使用芬太尼透皮贴剂剂量明显增加(P<0.05)。三组间不良反应发生率无差异(P<0.05)。建议对于癌痛患者在镇痛治疗之前进行OPRM1基因检测,为镇痛的个体化治疗提供理论依据,便于使用剂量评估,获得更好的疗效。

 

李擎等研究发现59例重度癌痛患者盐酸羟考酮治疗效果存在差异,AG或GG型患者需要更大剂量,认为OPRM1基因检测可以帮助医师选择合适剂量。李颖等通过对66例中国汉族中、重度癌痛患者OPRM1 A118G 多态性与阿片类药物使用剂量的研究发现,三种基因型使用阿片类药物日剂量间存在明显差异(P=0.000);与AA 基因型相比,AG与GG基因型患者使用阿片类药物日剂量较高(P=0.000);首次使用阿片类药物癌痛患者,与AA基因型相比,AG型患者阿片类药物剂量调整例数较多(P=0.026),疼痛较难控制,因此建议结合患者癌痛性质,病情等基础上,检测OPRM1 基因型,可及时筛选出疼痛较难控制的患者。

 

4.多基因的交互作用

 

近年来一些研究强调多种基因之间交互作用对阿片类药物镇痛治疗的重要性,为基因多态性对阿片类药物镇痛治疗的影响研究开辟了新的思路与方向。Yao等针对300例中国癌症择期手术患者,采用PCR-RFLP法检测OPRM1和COMT基因型;使用电刺激测量患者痛阈和疼痛耐受阈值调查不同基因型患者术前疼痛敏感性。结果显示:对于COMT基因,MM型患者痛阈和疼痛耐受阈值均降低(P < 0.001);对于OPRM1基因,GG型患者痛阈和疼痛耐受阈值均降低(P < 0.001);两种基因之间有相互作用,携带COMT MM型和OPRM1 GG型的患者有较高的疼痛敏感性,说明COMT M/M和OPRM1GG基因型有显著联合效应。

 

de Gregori等研究201例高加索人群患者OPRM1,COMT,UGT2B7和雌激素受体(estrogen receptor gene,ESR1)基因位点对阿片类药物消耗的影响。201例接受腹部手术并在术后使用吗啡的患者,记录吗啡消耗量和疼痛强度。结果显示:7个基因位点多态性OPRM1单体型基因对阿片类药物消耗有明显影响(P = 0.007);在阿片类药物消耗量方面,COMT rs 4680与ESR1rs4986936有明显交互作用(P = 0.007);OPRM1,COMT和ESR1基因组合变异较单一基因变异更好地解释吗啡消耗量差异问题。唐永忠等以胃癌根治术中国患者115例为研究对象,研究OPRM1 A118G 与CYP3A4*18B两种基因之间相互作用对术后芬太尼镇痛效应的影响,结果显示术后48h,OPRM1 A118G AA型和AG型组之间芬太尼用量无统计学差异,CYP3A4*1/*18B 和CYP3A4*1/*1芬太尼用量无统计学差异,但术后48h,OPRM1AA与 CYP3A4*1/*18B 患者芬太尼用量明显低于OPRM1 AG与CYP3A4*1/*1 患者,OPRM1AG与 CYP3A4*1/*18B 患者芬太尼用量明显低于 OPRM1AG与CYP3A4*1/*1 患者。说明芬太尼镇痛效应可能与OPRM1 A118G和CYP3A4*18B这两个基因或更多的基因的交互作用相关。

 

5.展望

 

综上所述,阿片类药物基因多态性研究取得了很大进展。药物代谢酶基因(如CYP3A4,CYP2D6,UGT)、药物作用靶点或受体基因(如OPRM1)、转运蛋白基因(如ABCB1)多态性的对阿片类药物镇痛治疗效果和不良反应的发生及程度均有一定影响,尤其药物受体基因OPRM1基因对态性影响较明显,因此开展阿片类药物相关用药基因检测,可减少用药盲目性,提高药物治疗精准性。2015年1月,美国启动了精准医疗计划,这将在医药领域产生深远的影响。参考患者基因检测分型结果,结合患者病理生理情况,制定个体化疼痛药物治疗方案已成为研究热点。如Yoshida K等基于基因多态性分析,建立了多个基因多态性因素,体重,疼痛知觉延迟等多个变量的预测公式,用于计算疼痛患者术后24h芬太尼药物合适用量,实现药物的精准治疗。目前阿片类药物基因多态性研究主要集中在单基因、单变异位点方面,并且有些研究个体数量较少。有些研究因种族差异、个体量较少等原因,所得结论不完全一致。这是因为单一基因的作用往往有限,个体对阿片类药物镇痛治疗的反应差异是由多种基因遗传因素所决定。在将来的研究中,应该充分考虑基因的多个位点、多种基因的交互作用;各基因在药物治疗中发挥作用的权重;以及生理状态、病理状态、环境及其它影响因素与基因因素之间的交互作用;开展多种族、多中心的大规模研究,为阿片类药物的临床个体化治疗提供更多依据。

 

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