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盘点丨转移性食管胃交界部腺癌的管理

2018-06-29 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

近年来,细胞毒性药物治疗方案为肿瘤患者和临床医生带来了新的希望,但是转移性食管胃交界部腺癌患者预后仍然很差。随着对肿瘤分子特征和肿瘤微环境了解的深入,新的治疗选择出现无疑是必然趋势。本文主要介绍细胞毒性药物治疗的证据,以及分子靶向药物和免疫检查点抑制剂治疗相关最新进展。


过去几十年中,随着幽门螺杆菌感染率下降以及肥胖和胃食管反流病(GERD)发病率增加,EGJ腺癌发病率迅速增高。由于难以及早发现,EGJ腺癌通常被诊断为不可切除性疾病。即使在行根治性手术后,许多患者也会复发,从而导致存活率较低;多学科治疗后,中晚期EGJ或胃腺癌患者的中位OS为12个月左右。因此,该转移性肿瘤的最终治疗目标为症状缓解,生存获益,而全身化疗是患者的主要治疗选择。最新上消化道肿瘤全面分子分析揭示了EGJ与胃腺癌之间的分子差异,以下为最新EGJ腺癌治疗证据及进展。


细胞毒性制剂(HER2阴性肿瘤)


转移性EGJ腺癌全球治疗方案为氟嘧啶(呋氟尿嘧啶,S-1,或卡培他滨),铂类(顺铂或奥沙利铂),伊立替康和紫杉烷(紫杉醇或多西他赛)。曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体,与人表皮生长因子受体胞外结构域选择性高亲和力地结合,获批用于HER2+EGJ腺癌治疗。目前尚无可被广泛接受的晚期EGJ腺癌标准一线治疗方案。

 

美国和欧洲广泛应用氟尿嘧啶和铂类药物(CF)或多西他赛,氟尿嘧啶和顺铂(DCF)治疗方案。2006年,V-325研究组发现,DCF与DC治疗无显著OS优势。DCF治疗的中位OS为9.6个月,DC为10.5个月。血液学毒性发生率很高,但是DCF与DC治疗相当。最常见的血液学毒性事件为3或4级嗜中性粒细胞减少症。DCF治疗的非血液学毒性发生率高于DC。

 

在欧洲,晚期EGJ或胃腺癌的主要治疗方案为表柔比星,顺铂和氟尿嘧啶(ECF),表柔比星,顺铂和卡培他滨(ECX);表柔比星,奥沙利铂和氟尿嘧啶(EOF);或表柔比星,奥沙利铂和卡培他滨(EOX)。REAL-2试验评估了上述四种不同三联用药方案,ECF中位OS为9.9个月,ECX为9.9个月,EOF为9.3个月,EOX为11.2个月。1年生存率分别为37.7%,40.8%,40.4%和46.8%。该试验表明,卡培他滨和奥沙利铂与氟尿嘧啶和顺铂一样有效。

 

亚洲推荐的一线治疗方案为S-1+顺铂(SP)或卡培他滨+顺铂(XP)。SPIRITS试验证实,SP治疗患者较S-1单药治疗患者OS更好。SP组中位OS为13.0个月,S-1单药组为11.0个月。SP组PFS显著长于S-1单药治疗组。SP组3或4级不良事件如白细胞减少症,嗜中性白血球减少症,贫血,恶心和厌食等多于S-1单药治疗组。日本尚未确定EGJ癌症标准治疗。


分子靶向药物


本世纪最初十年研发的EGJ腺癌分子靶向药物如表。迄今为止,曲妥珠单抗和雷莫卢单抗是唯一在III期临床试验中证实生存获益的分子靶向药物。



➤曲妥珠单抗(抗HER2抗体)


曲妥珠单抗是靶向HER2的单克隆抗体。2010年,ToGA试验评估了晚期HER2+106例EGJ和478例胃腺癌曲妥珠单抗+一线化疗(XP或FP)的疗效和安全性。曲妥珠单抗+化疗组中位OS显著长于单独化疗。EGJ腺癌亚组分析表明,曲妥珠单抗无生存获益。两组最常见不良事件为恶心,呕吐和中性粒细胞减少。组间整体3-4级不良事件和心脏不良事件无差异。NCCN指南推荐曲妥珠单抗+任何化疗组合用于HER2+肿瘤患者的治疗。

 

➤雷莫芦单抗(VEGFR-2抑制剂)


雷莫芦单抗是一种人源化IgG1单抗VEGFR-2拮抗剂。REGARD试验和RAINBOW试验表明,晚期EGJ和胃腺癌雷莫芦单抗治疗显著获益。REGARD试验证实雷莫芦单抗治疗OS为5.2个月,安慰剂组为3.8个月。EGJ腺癌亚组分析未发现雷莫芦单抗任何显著获益。雷莫芦单抗组高血压发生率高于安慰剂组。RAINBOW试验中,相较于安慰剂+紫杉醇组,雷莫芦单抗+紫杉醇组OS显著延长。EGJ腺癌亚组分析证实引入雷莫芦单抗显著生存获益。雷莫芦单抗+紫杉醇组较安慰剂+紫杉醇组3或4级不良事件发生率高于>5%:中性粒细胞减少(41% vs 19%),白细胞减少(17% vs 7%),高血压(14% vs 2%),疲劳(12% vs 5%),贫血(9% vs 10% 和腹痛(6%对3%)。

 

➤贝伐单抗(抗VEGF抗体)


贝伐单抗是一种靶向血管内皮生长因子A(VEGF-A)的单克隆抗体。AVAGAST试验表明,贝伐单抗无任何生存益处,贝伐单抗+XP治疗的中位OS为12.1个月,单用XP治疗为10.1个月。EGJ腺癌的亚组分析未发现任何生存获益(数据不可用)。

 

➤拉帕替尼


拉帕替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂。TRIO-013/LOGiC试验中,拉帕替尼+卡培他滨和奥沙利铂作为一线HER2+患者的治疗无额外疗效。EGJ腺癌亚组分析未发现生存获益。TyTan研究表明,相较单用紫杉醇,拉帕替尼+紫杉醇未改善HER2+患者的OS。

 

➤西妥昔单抗或帕尼单抗(抗EGFR抗体)


西妥昔单抗是一种EGFR抗体,广泛用于KRAS野生型转移性结直肠癌,复发转移性头颈鳞癌和晚期NSCLC患者的治疗。EXPAND试验证实了卡培他滨+顺铂引入西妥昔单抗的疗效。然而,一线治疗中,相较于单独化疗,西妥昔单抗+化疗无获益。EGJ腺癌的亚组分析未见引入西妥昔单抗获益。

 

帕尼单抗是靶向EGFR的全人源化免疫球蛋白G2单抗。帕尼单抗可显著改善晚期结直肠癌患者的PFS。REAL3试验表明,表柔比星,奥沙利铂和卡培他滨(EOC)化疗方案引入帕尼单抗无生存获益。EGJ腺癌的亚组分析表明,引入帕尼单抗无生存获益。

 

➤Rilotumumab和OntutuZuMb(Met/HGF抑制剂)


Rilotumumab是选择性靶向MET受体配体全人单克隆抗体。RILOMET-1试验中,rilotumumab组中位OS为8.8个月,安慰剂组为10.7个月,这说明rilotumumab无生活获益。EGJ腺癌的亚组分析未见rilotumumab生存获益。

 

Onartuzumab是重组全人源化单价单克隆抗体,与MET胞外结构域结合,阻断与HGF的相互作用。METGastric试验表明,onartuzumab+mFOLFOX较安慰剂+mFOLFOX 无生存获益。EGJ腺癌亚组分析中,onartuzumab+mFOLFOX治疗无生存获益。

 

➤依维莫司(mTOR抑制剂)


依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。GRANITE-1试验中,相较于单用安慰剂,依维莫司没有显着改善OS。EGJ腺癌的亚组分析中,依维莫司未显着改善OS。

 

➤Trastuzumab emtansine(抗HER2抗体)


Trastuzumab emtansine (T-DM1)是一种抗HER2单抗,是trastuzumab和emtansine(DM1)偶联物。GATSBY试验中,T-DM1不优于紫杉类,T-DM1治疗的中位OS为7.9个月,紫地狱旅店杉烷治疗为8.6个月。EGJ亚组分析未见T-DM1优势,T-DM1治疗的中位OS为7.1个月,紫地狱旅店杉烷为8.5个月。

 

➤分子靶向药物的发展前景


上消化道恶性肿瘤精准医学治疗仍在发展,然而,还存在一些新的方法,如VIKTORY和PANGEA试验。PANGEA试验是一项II期试验,将胃食管肿瘤分为以下六类:HER2+, MET+, FGFR2+, VEGFR2+, MSI-H和EGFR+,然后根据生物标志物,分配特异性靶向治疗(曲妥珠单抗,TBD,抗EGFR抗体ABT- 806,TBD2,ramucirumab和nivolmab)以及标准化疗。VIKTORY是一项运用肿瘤面板/纳米串CNV及免疫组织化学,筛查一线化疗失败或进展的转移性GC患者的试验。这些尝试可能有助于开辟上消化道癌新治疗方案。


免疫治疗


免疫治疗是EGJ和胃腺癌新兴发展的最大进展。PD-1,PD-L1和CTLA-4抗体是调节细胞免疫功能的关键药物。Pembrolizumab和nivolumab是已经经临床试验验证的抗PD-1抗体。

 

➤Pembrolizumab


Pembrolizumab是一种选择性人源化高亲和力IgG4-κ单克隆抗体。通过与PD-1结合,Pembrolizumab可以阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用。在美国,pembrolizumab获FDA批准用于黑色素瘤,NSCLC和头颈癌治疗。Ib期试验评估了pembrolizumab用于PD-L1+晚期EGJ和胃腺癌患者治疗的安全性和活性。中位PFS和中位OS分别为1.9个月和11.4个月。KEYNOTE-061是一项III期试验,比较了pembrolizumab与紫杉醇用于PD-L1+患者二线治疗疗效。KEYNOTE-062是一项III期试验,比较了pembrolizumab单药或pembrolizumab+FR或卡培他滨与FP或卡培他滨单药用于PD-L1+患者一线治疗疗效。

 

➤Nivolumab


Nivolumab是一种PD-1全人源化IgG4单克隆抗体抑制剂。ATTRACTION-2是一项随机III期试验,探究了无论PD-L1表达如何,nivolumab作为不可切除的晚期和复发性EGJ和胃腺癌三线治疗方案的疗效和安全性。Nivolumab组中位OS为5.26个月,安慰剂组为4.14个月,这说明nivolumab是该肿瘤的新型治疗方案。其他抗PD-L1抗体,如avelumab,durvalumab和atezolizumab有望治疗晚期EGJ和胃腺癌。两项avelumab用于EGJ和胃腺癌治疗的随机III期试验正在进行中。



CheckMate-032是一项正在进行的试验,比较了nivolumab单药与nivolumab+ipilimumab联合方案治疗包括既往治疗的晚期EGJ和胃腺癌在内的多种实体肿瘤(不论PD-L1表达状态)的疗效。患者被随机分为NIVO3组(nivolumab: 3 mg/kg, 每2周一次),NIVO1+IPI3组(nivolumab: 1 mg/kg+ipilimumab: 3 mg/kg, 每3周一次)和NIVO3+IPI1组(nivolumab: 3 mg/kg+ipilimumab: 1 mg/kg, 每3周一次)。NIVO3组中位OS为6.2个月(95% CI 3.4-12.4),NIVO1+IPI3组为6.9个月(95% CI 3.7-11.5),NIVO3+IPI1组为4.8个月(95% CI 3.0-8.4)。另外,CheckMate 649探究了nivolumab+ipilimumab或nivolumab+化疗相较于单用化疗患的疗效,也取得了很大的进步。Nivolumab联合其他药物方案可能是EGJ和胃腺癌的主要治疗选择。

 

➤免疫治疗未来前景


许多研究表明,PD-L1表达与不良预后和免疫治疗反应相关。另一方面,少数研究表明PD-L1阻滞剂在无PD-L1表达时有效。这些结果说明,PD-L1并不一定是PD-L1抑制剂的生物标志物。最新研究表明,宿主微生物组与肿瘤及基质基因谱可能与免疫检查点抑制剂反应相关。口腔和粪便微生物组中特定细菌物种的多样性和丰富性增强了全身和抗肿瘤免疫力。例如,接受免疫治疗的晚期肿瘤患者中,使用抗生素导致预后不良。另外,口服细菌制剂提高了抗肿瘤疗效。目前正在进行免疫检查点(如LAG3,TIM3,TIGIT)抑制剂临床研究,以期未来研发更多新型免疫治疗药物。


总结


转移性EGJ和胃腺癌全球标准治疗方案为铂类制剂和氟嘧啶组合。靶向制剂,如曲妥珠单抗或ramucirumab的可用性为侵袭性肿瘤患者带来了新希望。免疫检查点抑制剂已经成为一种新型治疗选择。最佳药物组合可能会显著侵袭性肿瘤的预后。



参考文献:

1. Janjigian YY, Bendell JC, Calvo E, Kim JW, Ascierto PA, Sharma P, Ott PA, Bono P, Jaeger D, Evans TRJ, Braud FGD, Chau I, Tschaika M, Harbison CT, Lin C-S, Le DT. CheckMate-032: Phase I/II, open-label study of safety and activity of nivolumab (nivo) alone or with ipilimumab (ipi) in advanced and metastatic (A/M) gastric cancer (GC). J Clin Oncol 2016.

2. Janjigian YY, Adenis A, Aucoin J-S, Barone C, Boku N, Chau I, Cleary JM, Feeney K, Franke FA, Moehler M, Roca EL, Schenker M, Li M, Ajani JA. Checkmate 649: A randomized, multicenter, open-label, phase 3 study of nivolumab (Nivo) plus ipilimumab (Ipi) versus oxaliplatin plus fluoropyrimidine in patients (Pts) with previously untreated advanced or metastatic gastric (G) or gastroesophageal junction (GEJ) cancer. J Clin Oncol 2017.

3. Tasuku Toihata, Yu Imamura, Masayuki Watanabe, Hideo Baba. Management of metastatic esophagogastric junction adenocarcinoma. J Cancer Metastasis Treat 2018.


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