| 欢迎来到家庭医生网! 请登录   免费注册
首页 > 保健 > 生理疾病 > 医学课堂 > 一文读懂丨肿瘤免疫治疗原则

一文读懂丨肿瘤免疫治疗原则

2018-06-30 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

肿瘤免疫治疗历史悠久,但是2010年以来才发展迅速。肿瘤免疫治疗旨在通过激活或重新激活免疫系统,杀死或控制癌细胞。


机体免疫系统已经发展为包含固有免疫系统和适应性免疫系统的复杂系统。固有免疫始于物理屏障(皮肤,黏膜),涉及免疫细胞(嗜中性粒细胞和NK细胞)的非特异性防御。适应性免疫系统由固有免疫细胞演变而来,固有免疫细胞包含B细胞,受淋巴细胞“管制”。适应性免疫系统与免疫系统管理,病毒感染处理最相关,是控制和消除肿瘤最重要的部分。适应性免疫细胞通过抗原呈递识别其他细胞。

 

免疫激活失控会引发自身免疫性疾病,如溃疡性结肠炎,皮炎和间质性肺炎。免疫系统的活性受共刺激分子,即免疫检查点调控。当发生抗原识别时,其他分子与免疫细胞和靶细胞表面分子相互作用以确定相互作用的平衡。如果很大程度上信号是正性的,免疫细胞会激活并攻击靶细胞呈递的抗原。反之,如果信号是负性的,免疫细胞会失活,这种失活有时是永久性的,并且抗原被识别为正常/自身抗原。癌症相关免疫检查点包括CTLA-4,PD-1和PD-L1。

 

肿瘤免疫监视和免疫逃逸


每一种临床上可检测到及临床相关肿瘤均可通过免疫系统消除。微小癌症一旦形成,其表达的异常蛋白将产生所谓的“新抗原”,该新抗原可以被免疫系统识别。肿瘤通过该过程被编辑,可能在此时被消除,即所谓的免疫监视。有些肿瘤可以进入免疫系统的平衡状态。如果这种平衡受到年龄,疾病或医源性病因干扰,肿瘤可以逃脱并逃避免疫控制。肿瘤免疫治疗尝试在许多方面纠正免疫逃逸机制,但是肿瘤细胞逃避免疫系统的关键机制可能是负性免疫检查点信号传导。

 


肿瘤免疫治疗范围


肿瘤免疫治疗可以按照以下方式分类:a)主动刺激免疫系统,或被动改变免疫系统信号或细胞群,以及b) 治疗靶向特异性,已知抗原靶标,或非特异性刺激免疫系统。



主动非特异性肿瘤免疫治疗


➤卡介苗(Bacillus Calmette-Guerin, BCG)是一种最常用和最早被发现的肿瘤免疫治疗之一。该结核分枝杆菌活减毒株经膀胱内灌注可减少切除的非肌层浸润性膀胱癌复发。作用机制为非特异性炎性反应;副作用可能包括排尿困难和其它下尿路症状。


➤免疫刺激性细胞因子,如干扰素-α和细胞介素-2曾是转移性肾癌和黑色素瘤的主要治疗方案。干扰素-α用于切除的高危黑色素瘤的辅助治疗,但生存优势值得商榷。


➤溶瘤病毒,如T-VEC(talimogene laherparepvec)和CAVATAK®(Coxsackievirus A21)是减毒或修饰的病毒,可直接注入肿瘤块或静脉注射。肿瘤细胞感染与免疫反应激活有关,某些患者甚至可以扩散到其他未注射的肿瘤部位(“远隔”效应)。

 


主动特异性肿瘤免疫治疗


➤肿瘤疫苗可以靶向单个肽,蛋白质或同种异体癌细胞,但大多数疫苗未能改善患者结局。Sipeleucel-T是一种应用前列腺癌细胞系的异基因疫苗(在澳大利亚不可用)。


➤致癌病毒疫苗是肿瘤免疫疗法中最常见和最重要的形式。


➤CAR-T细胞是自体患者衍生的T细胞,个别病例产生了很大的反应(如CD19+小儿B-ALL),但毒性相当大。

 


被动非特异性肿瘤免疫治疗


➤淋巴因子激活的杀伤(LAK)细胞和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是取自外周血或肿瘤组织并在体外扩增的自体患者免疫细胞。TIL可以大幅扩增,然后再次注射入患者体内。

 


被动特异性肿瘤免疫治疗


➤人源化单克隆抗体通过多种机制导致癌细胞死亡,如抗体直接作用(受体阻断或激动剂活性,药物或细胞毒性制剂传递),补体依赖性细胞毒性,抗体依赖性细胞毒性。


➤放射免疫治疗应用与抗体结合的α发射放射性同位素(如177- l)特异性将放射治疗递送至肿瘤细胞沉积物。


➤抗原特异性T细胞可以以TIL类似的方式在体外扩增。

 

免疫检查点抑制剂


免疫检查点对于肿瘤免疫逃逸非常重要,因此免疫检查点抑制剂相关设计如雨后春笋般迅速展开。许多免疫检查点抑制剂已经应用于临床实践,多种药物正处于临床试验和早期研发阶段。

 

目前,免疫检查点信号传导调控主要集中于负性调控分子,检查点抑制剂作用机制相对简单。检查点被激活时,免疫系统处于平衡状态。如果肿瘤细胞增加检查点信号,免疫系统会被抑制。应用抗体阻断CTLA-4,PD-1/PD-L1信号传导通路可以纠正这种平衡,使得免疫系统能够重新建立对肿瘤的控制。

 


Ipilimumab(Yervoy®)是第一类检查点抑制剂,可阻断负调控检查点CTLA-4。细胞内CTLA-4分子表达于T细胞表面时,CTLA-4与B7结合,关闭T细胞活化。Ipilimumab与CTLA-4结合并抑制CTLA-4和B7结合。这意味着T细胞仍然被激活。Ipilimumab作用部位仍不明确,但可能有助于扩大肿瘤和远处淋巴结免疫应答。Tremelimumab是另一种抑制CTLA-4检查点蛋白的抗CTLA-4抗体。这两种抗体的活性和副作用可能类似。Pembrolizumab(Keytruda®)和nivolumab(Opdivo®)是抗PD-1抗体,可以阻断PD-1与PD-L1和PD-L2结合。PD-L1在癌细胞上过表达,从而被癌细胞利用逃避免疫系统的杀伤作用。Atezolizumab,avelumab和durvalumab是抗PD-L1抗体,可以阻断PD-L1与PD-1结合。PD-L1抗体的活性和副作用可能相似,但相较于PD-1抗体,可能疗效欠佳,但毒性较低。目前正在研究检查点抑制剂组合以及免疫检查点与其它抗癌药物组合的疗效。例如,ipilimumab和nivolumab组合使黑素瘤和肾细胞癌患者明显获益。

 


免疫检查点抑制剂的副作用


免疫检查点抗体的副作用是由于自身免疫过度激活。常见副作用包括腹泻和皮疹,多为轻度且易处理,但有时也会危及生命。免疫相关不良反应包括:


➤胃肠道免疫相关副作用:检查点抑制剂引发的结肠炎始于腹泻,但可能发展为穿孔和腹膜炎。

➤皮肤免疫相关副作用:躯干常出现斑丘疹,如果产生抗黑色素细胞抗原免疫应答,可发生白癜风。

➤内分泌免疫相关副作用:类似于产后自身免疫疾病,检查点抑制剂可引起甲状腺炎和垂体炎。

➤肝脏免疫相关副作用:肝炎和胰腺炎不常见。

➤呼吸道免疫相关副作用:检查点抑制剂与肺炎和鼻窦炎相关。

 

经免疫检查点抑制剂治疗的患者出现的任何疾病均应排除自身免疫性疾病。

 

 


免疫检查点治疗相关副作用管控


一般地,肿瘤治疗副作用通过其级别或强度表征:


检查点抗体相关副作用管理因症状而异,止于反应。就免疫相关副作用而言,进行支持性护理和免疫抑制,如下:



免疫检查点治疗的预期管理


➤检查点免疫抗体仅有助于某些患者。某些检查点抑制剂,如ipilimumab,pembrolizumab和nivolumab,疗效显著且持久,给患者和临床医生带来了极大的希望。


➤获益可能需要很长时间。检查点抑制剂不是直接抗癌剂,而是通过激活免疫系统发挥作用。正如副作用,获益也需要数周或数月。对于患者及其家属而言,这可能是一个非常紧张和困难的时刻。


➤稳定疾病较反应常见。许多患者的肿瘤会缩小,但常见的情况是肿瘤稳定。这不是一件坏事,患者可以获得很长的生存期和良好的生活质量。


➤许多癌症对检查点抑制剂无反应。目前尚不清楚检查点抑制获益人群。多数研究聚焦黑色素瘤,肺癌,肾癌和膀胱癌。结直肠癌可能不成功,但已确定可能有一小部分患者获益;乳腺癌(三阴性)同理。前列腺癌可能CTLA-4和PD-1靶向药物耐药。


➤检查点抑制剂治疗患者仍必须接受良好的姑息治疗和临终关怀咨询。虽然患者对单剂nivolumab或pembrolizumab有反应,但许多患者将继续进展并因癌症死亡。


 参考文献:

1. Dr Craig Gedye, Cancer Council Australia Oncology Education Committee. Cancer Council Australia. Clinical Oncology for Students(2016).

2. Michael Postow, MDJedd Wolchok, MD, PhD.Toxicities associated with checkpoint inhibitor immunotherapy.UpToDate Terms of Use. Feb 22, 2018.

3. Cappelli LC, Naidoo J, Bingham CO 3rd, Shah AA. Inflammatory arthritis due to immune checkpoint inhibitors: challenges in diagnosis and treatment. Immunotherapy 2017; 9:5.


上一篇:电子色素内镜或提高腺瘤、病变的检出率
下一篇:没有了

启示:本站所刊部分图文来源于网络,作者姓名及地址不详,请相关作者与本站编辑部联系,以便奉寄稿酬。
投稿、删稿及商务合作,请致电:0791-83888888、qq:2096788888、邮箱:tougao@jthysh.com。

寻医问药,问问邵大夫就知道!(只需注册,10分钟即可回答)



患友交流

13,865篇看病经验

更多>>
小孩5岁了经常不拉大便
2017-07-22 回复() | | 评论
手起倒刺指甲变形是什么原因?宝宝可能是存在缺锌、缺钙的情况,建议及时给宝宝检查一下微量元素看看。在进行微量元素的检查之后,根据情况适当的进行补充,此外出现倒刺时需要注意避免经常的使用手指牵拉,以免造成皮肤的损伤,导致出现炎症感染
2017-07-22 回复(1) | | 评论
包皮过长要怎么办呢?必须要手术吗?包皮过长易引起包皮垢存留,可能引起龟头炎,也是很多妇科疾病的诱发因素之一。包皮过长一般建议手术治疗,包皮环切术操作简单,恢复较快,是常用手术。或者用环切缝合器,手术效果也较好。如果暂时不手术可经常翻开
2017-07-22 回复(1) | | 评论
经常流鼻血是不是上火?根据您所说的情况来看,流鼻血,中医叫鼻衄病,除了因肺火、肝火、胃火上逆引起以外,另外气虚不摄,气不摄血也可能引起此病。建议作一下鼻腔镜、血常规等相关检查排除器质性疾病后经中医师把脉看舌等检查并诊断为气
2017-07-22 回复(1) | | 评论
宝宝吃奶粉大便不成形要怎么办呢?孩子出现的症状可能是患有乳糖不耐症,由于母乳中含得乳糖浓度太高,导致孩子的大便次数多,且不成形等,但孩子的食欲、睡眠、精神等一般情况都好。建议你将孩子的大便或母乳带去医院化验,以确诊。可以给孩子喝低乳
2017-07-22 回复(1) | | 评论
每天早上刷牙的时候都会恶心与呕吐,是什么原因?根据你的描述初步考虑为咽炎的可能性较大,建议注意饮食,禁食辛辣生冷食物。
2017-07-22 回复(1) | | 评论
胃寒能不能吃萝卜、吃了有什么害处吗?吃萝卜可起到一个顺气,健胃,清热解毒的我,日常可用猪排骨,年肉炖萝卜汤喝,不管是白萝卜,还是红萝卜都适合女性多吃,但因为白萝卜属寒凉之物,因此对于有胃寒的女性不要多吃、有胃寒要注意的是平时要注意保暖、
2017-07-22 回复(1) | | 评论
咳嗽时有小便憋不住要怎么办呢?咳嗽小便会夹不住这种情况属于应力性尿失禁,是由于尿道括约肌松弛,当患者咳嗽、大笑、打喷嚏等使腹压突然升高时,尿液可不自主排出,多见于中老年人尿道括约肌退行性变引起,可以进行骨盆底肌肉训练来缓解。另外可
2017-07-22 回复(1) | | 评论
乳房感觉有肿块需要做什么检查呢?你这种情况考虑为乳腺增生的可能,建议你去医院乳腺科做个乳腺B超检查,根据结果再对症治疗。最好是在月经后的3-7天去检查,这样结果更精确点。另外要保持心情愉悦,避免生气发怒。
2017-07-22 回复(1) | | 评论
远视散光弱视按摩有效果吗?远视散光弱视按摩有效果,不过还需要验光配镜的,儿童有视疲劳,不管散光度数大小,都需要散瞳验光,配戴适宜的矫正眼镜。原则上全部散光度数都要矫正。
2017-07-22 回复(1) | | 评论

我来说两句

对《一文读懂丨肿瘤免疫治疗原则》进行评论已有条评论,查看评论

验证码:
看不清?点击更换
点击图片更换
匿名?
 发表评论后需要审核才可显示

权威专家观点

关注家人健康,远离烟草危害

邵医生 主任医生院长顾问
南昌大学第一附属医院
金陵骨伤整脊
工匠精美
jintian
tanzhiq
家庭医生报