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自噬在神经病理性疼痛中的角色

2018-07-02 11:26 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:安徽医科大学第二附属医院麻醉科(孙玉红、李锐、张野)

 

神经病理性疼痛是躯体感觉系统的损伤或疾病引起的一种疾病,神经病理性疼痛患者可出现睡眠障碍、情绪低落、抑郁等症状,严重影响其生活质量,已成为全球性经济社会负担。自噬是细胞吞噬自身细胞质蛋白或细胞器进入囊泡,然后降解,自我更新的过程。研究表明自噬对神经病理性疼痛的发生、发展等都有重要作用,现就自噬与神经病理性疼痛之间的关系综述如下。

 

1.自噬

 

自噬是降解自身细胞内蛋白质和细胞器的过程,分为大自噬、小自噬、分子伴侣介导的自噬三类,对细胞分化、生存、内环境稳定有重要意义,在肿瘤、免疫系统疾病、神经退行性疾病等有重要作用。自噬是一个多步骤、动态过程,来自内质网和高尔基体的双层膜囊泡包裹细胞胞质成分与需要降解的细胞器,形成自噬体,然后与溶酶体融合形成自噬溶酶体,溶酶体中的酶降解自噬体中的内容物及内膜,降解的小分子物质透过细胞膜进入细胞质,实现物质的重新利用与自我更新。氧化应激、激素和药物等可以诱导自噬激活。自噬主要通过雷帕霉素标靶(target of rapamycin,TOR)通路及磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)通路调控,调控信号基本上都直接或间接地通过这两条信号通路发挥作用。

 

自噬相关8/微管相关轻链蛋白3(autophagy-related 8/microtubule-associated protein 1 light chain 3,Atg8/LC3)是一种与磷脂酰肌醇共轭的泛素化蛋白,与自噬有关。有LC3-I及LC3-II两种形式,LC3-II的含量或LC3-II/LC3-I的比例与自噬体的数量呈正相关,在一定程度上反映自噬活性。近年来,研究者发现自噬在神经病理学疼痛中有重要作用及激活或抑制自噬是否减轻或加重疼痛。

 

2.神经病理性疼痛

 

神经病理性疼痛是一种常见的慢性疼痛,由病毒感染、外伤刺激、缺血性神经损害、代谢或营养性疾病等引起,与受损神经部位神经元正常生理活动发生改变有关。神经元异常放电,向脊髓神经元发放异位冲动,引起脊髓水平兴奋性增高和感觉功能异常,常常表现出自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛、感觉异常等症状。神经病理性疼痛的发病机制仍不完全清楚,尽管神经调节、神经消融、物理治疗、心理治疗、药物治疗均有应用,但只能缓解疼痛,尚无根本有效的治疗方法。

 

3.自噬在神经病理性疼痛中的作用

 

3.1神经病理性疼痛与自噬有关

 

神经病理性疼痛动物存在自噬现象。Zhang等发现L5脊神经结扎(spinal nerve ligation,SNL)14d后免疫组化显示脊髓背角有LC3和Beclin l表达,同侧脊髓背角Y-氣基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)神经元中LC3和Beclinl明显上调,认为外周神经损伤后GABA神经元和星形胶质细胞中自噬受损可能与神经病理性疼痛的诱导和维持有关。冯涛等发现与假手术组相比,SNL模型大鼠脊髓背角LC3II、p62表达水平升高,神经元可见核皱缩、内质网扩张及双层膜组成的自噬囊泡,有的可见自噬体。因此,神经病理性疼痛可能与自噬有关。

 

自噬激活可减轻神经病理性疼痛。Guo等发现脊神经节结扎前后注射不同剂量雷帕霉素,与对照组相比,行为学研究发现高剂量雷帕霉素组在脊神经结扎后第1天缩足阈值开始增加,持续4d,低剂量组仅仅在结扎后第1天缩足阈值增加;结扎7d后注射组显示,与对照组相比,足撤退阈值在注射后第1天增加,持续至少5d(高剂量组)或3d(低剂量组);注射雷帕霉素后,检测脊神经结扎7d后同侧脊髓背角LC3及p62表达,发现雷帕霉素处理明显增加LC3II与LC3I比率,降低p62表达,自噬激活;结扎前后注射自噬诱导剂雷帕霉素均呈剂量依赖性降低神经病理性疼痛。Feng等也证实与对照组相比,雷帕霉素可提高神经病理性疼痛模型大鼠的机械刺激痛阈和热刺激痛阈。然而,He等[发现在糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型中,腹腔注入雷帕霉素后,与对照组相比,注射雷帕霉素组大鼠机械刺激缩足阈值下降,机械刺激痛阈降低。雷帕霉素并不影响大鼠的血糖,不会是血糖的改变影响机械痛阈值。出现不同结果可能是自噬的过度激活或受损导致神经元的丢失,加重神经病理性疼痛,对此还需要进一步研究。

 

自噬抑制时神经病理性疼痛加重。Shi等发现L5SNL大鼠miR-195水平上升、LCII-3水平下降、p62蛋白水平上升,行为学研究发现机械刺激及冷刺激过敏反应增加,自噬抑制可以加重神经病理性疼痛。

 

3.2自噬介导神经病理性疼痛的机制

 

3.2.1自噬调节炎症、免疫反应

 

前炎性细胞活素(IL、TNF-α)及炎性介质(缓激肽、前列腺素)等释放会促进痛觉过敏。Marinelli等发现神经损伤后第1周注入自噬诱导剂雷帕霉素可以诱导持续止痛和抗炎作用,促进神经修复,阻止疼痛迁延。免疫组化和超微结构评估显示雷帕霉素能够增加施万细胞中的自噬流,加速髓磷脂凝结,降低炎症和免疫反应。Sun等证实炎症因子可诱导神经病理性疼痛产生,注入抗炎因子可降低炎症反应,抑制p38丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)信号通路激活,减弱神经病理性疼痛。因此,神经损伤后激活自噬,可能通过降低炎症、免疫反应阻止或减轻神经病理性疼痛。

 

3.2.2自噬与内质网应激

 

内质网应激可以调解疼痛系统的兴奋性。Inceoglu等发现外周神经系统内质网应激是神经病理性疼痛的一个显著驱动因素,内质网应激的化学诱导剂可以产生疼痛行为,这种疼痛行为可以被抑制剂逆转。神经元中外生或异常错误蛋白累积会导致内质网应激,而自噬激活可以清除错误折叠蛋白和受损的细胞器,减轻内质网应激,对于是否能通过自噬激活减轻内质网应激来缓解神经病理性疼痛我们还需要进一步的实验证明。

 

3.2.3自噬与小胶质细胞激活

 

小胶质细胞的功能与疼痛的发生关系紧密。疼痛性外周病变时,神经胶质细胞对变化的反应影响神经病理性疼痛的建立,脊髓胶质细胞对胞外刺激应答通过胞内级联放大产生信号转导,如MAPK、p38等。抑制小胶质细胞分子的功能和表达将抑制背角神经元异常兴奋和神经病理性疼痛。胶质细胞的激活分4种状态:胶质活化,胶质细胞内信号通路变化,受体、通道蛋白表达变化,合成和释放胶质源性介质。Su等认为急性中枢神经系统损伤后小胶质细胞自噬影响胶质细胞激活、炎症反应及生存。Tateda等证实脊髓损伤后,急性期雷帕霉素处理不仅能改善小鼠运动功能,也能降低其机械刺激过敏反应及热刺激过敏反应。

 

免疫组化显示腰段脊髓小胶质细胞明显降低,磷酸化p38MAPK阳性细胞也相对降低。结果证实注射雷帕霉素可降低神经组织损伤,抑制小胶质细胞激活,降低神经病理性疼痛发展。神经损伤后,小胶质细胞中的自噬可能通过产生和释放大量细胞因子、炎症介质等,敏化胶质细胞,产生疼痛反应。

 

3.2.4MicroRNA与自噬

 

MicroRNA是一种小分子非编码RNA,在进化过程中高度保守,成为基因表达和细胞生存潜在的管理者。Song等在分离实验中证实miR-let7A参与小胶质细胞自噬。Shi等发现外周神经损伤后miR-195上调,前炎性细胞因子IL-1β、TNF-α、诱导型一氧化氮合酶增加,增加机械刺激和冷刺激过敏反应。实验进一步证实了外周神经损伤明显抑制小胶质细胞自噬激活,miR-195抑制剂处理增加自噬激活,抑制神经炎症,降低神经病理性疼痛。所以,MicroRNA可能通过抑制自噬激活,增加炎症反应,加重神经病理性疼痛。

 

3.3自噬介导神经病理性疼痛的信号通路

 

自噬主要有TOR及PI3K两条信号通路调控。Obara等证实全身应用坦西莫司(一种临床应用的雷帕霉素衍生物)来抑制雷帕霉素靶蛋白上调蛋白合成,降低小鼠模型中神经病理性疼痛的机械刺激敏感性,也证实Torin1(—种新型作用于TOR的ATP竞争性抑制剂)可以降低神经病理性疼痛。Xu等结扎L5脊神经鞘内注射PI3K抑制剂渥曼青霉素或LY294002和蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)抑制剂鱼藤素,降低机械触痛和热触痛行为,免疫组化显示鞘内注射渥曼青霉素明显抑制L5背角神经节和L5神经根处PKB/Akt激活,提示H3K和PI3K-PKB/Akt信号激活参与神经病理性疼痛形成。所以,这些研究间接说明自噬可能通过TOR通路及PI3K通路产生神经病理性疼痛。

 

4.神经病理性疼痛对自噬的影响

 

自噬对神经病理性疼痛的产生和维持有重要作用,神经病理性疼痛对自噬也有一定的影响。2011年,Berliocchi等第1次证实神经病理性疼痛模型中基础自噬被破坏,SNL后7d脊髓背角同侧LC3-II水平明显升高,钙通道亚基α2δ-1也相应上调。SNL促进泛素、LC3连接蛋白p62积累,其与自噬活动相反,提示自噬体降解受阻,神经病理性疼痛中自噬受损。所以,神经病理性疼痛会造成基础自噬受损,同时受损的自噬又影响自噬的发生及发展。

 

5.结语

 

尽管自噬可通过调节炎症、免疫反应、内质网应激、激活小胶质细胞等方面影响神经病理性疼痛,但自噬对神经病理性疼痛的影响的机制尚不完全清楚。神经病理性疼痛中神经损伤对自噬也有一定的影响。因此,研究自噬与神经病理性疼痛之间的相互作用可以为神经病理性疼痛的治疗提供一个新思路。

 

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