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实用总结:新型口服抗凝药11问

2018-07-02 11:27 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

撰写:费金韬

审阅:郑博 北京大学第一医院


毒鼠药华法林自从于1954年被正式批准用于人类后,在口服抗凝领域内半个世纪鲜有敌手。直到2003年,第一种临床可用的新型口服抗凝药(Novel Oral AntiCoagulants, NOACs)——希美加群(Ximelagatran)在欧洲被批准用于骨科术后短期静脉血栓栓塞(VTE)的预防。尽管希美加群在VTE防治及房颤卒中预防中有着优异的表现,但却因为肝酶升高的副作用最终下市。


1.目前有几种可用的NOACs?


到目前为止,全球范围内共有4种批准上市的NOACs——达比加群酯(Dabigatran)、利伐沙班(Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)和依度沙班(Edoxaban)。在中国大陆,目前除依度沙班外,另外三种均已获批上市。



2.NOACs的作用原理是什么?


与传统口服抗凝药物——维生素K拮抗剂(VKA)不同,NOACs仅作用于单一因子,因此抗凝效果更为可控。达比加群酯本身并不具有抗凝活性,只有在体内转化为活性达比加群后,可以作用于IIa因子(凝血酶)来抗凝。利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班则直接作用于内源性凝血途径与外源性凝血途径的汇合处——Xa因子而起到抗凝作用。


图片来源:Mega JL, Lancet, 2015


3.与VKA相比,NOACs具有哪些优势?


(1)不用常规监测凝血指标。不同个体对华法林反应相差很大,为达到INR治疗窗的药物用量可以相差数十倍,且治疗窗狭窄,往往需要频繁监测凝血功能以调整用量。NOACs按照目前的指南不需要常规监测。


(2)大量研究证明在适当使用时,NOACs相比华法林可以显著降低患者出血的风险。


(3)起效快,作用短。华法林在体内往往需要36~72h才能起效,半衰期与起效时间相似,因此在外科手术等需要停止抗凝治疗时需要提前数日停用,并在术前监测凝血功能以决定是否补充维生素K。而NOACs起效时间普遍在数小时内,如肾功能正常则可以停药后较快清除。


(4)与药物、食物相互作用小。华法林使用时的影响因素非常多,因此往往需要患者使用期间固定饮食习惯、用药种类。而NOACs与药物、食物的相互作用较小。


与华法林相互作用的药物与食物数不胜数

图片来源:drugs.com


4.NOACs在哪些疾病中可以使用?


达比加群酯目前在国内被批准的适应证仅有非瓣膜房颤,而FDA还批准了深静脉血栓、肺栓塞与髋关节置换术后的适应证。



利伐沙班目前在国内批准的适应证有非瓣膜性房颤卒中预防、深静脉血栓与肺栓塞治疗与预防复发、髋膝关节置换术后抗凝,与国际接轨。



阿哌沙班在我国仅批准了髋膝关节术后抗凝的适应证,而FDA还批准了非瓣膜房颤、深静脉血栓与肺栓塞的适应证。



依度沙班在我国尚未批准上市,FDA批准其适应证为下肢深静脉血栓、肺栓塞与非瓣膜房颤,而依度沙班的原研国日本还批准其用于下肢术后抗凝。


NOACs还在向更广阔的领域迈进。比如去年ESC上公布的重磅炸弹——COMPASS研究证明,在动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)患者中,小剂量利伐沙班联合标准剂量阿司匹林可能是更好的二级预防策略。


该研究纳入27395名冠心病或外周血管粥样硬化的患者,随机分入阿司匹林组(100mg qd)、利伐沙班组(5mg bid)、阿司匹林+利伐沙班组(100mg qd+2.5mg bid)。试验因为差异太大而提前终止,发现标准剂量阿司匹林合用小剂量利伐沙班可以降低心源性死亡、心肌梗死与卒中的复合终点率24%。


图片来源:Eikelboom JW, N Engl J Med. 2017


5.肝肾功能异常能不能用NOACs?


NOACs在轻度肝损伤时(Child-Pugh A级)都可以无需调整剂量使用,而中重度肝损伤时(Child-Pugh B级及以上)基本全部禁用。


NOACs在肾损伤患者中,可能需根据患者肾功能调整剂量,如果重度肾功能基本全部禁用。


达比加群酯:(非瓣膜房颤)CrCl 30~50 ml/min时,如果患者并非出血高危人群,仍然使用150mg bid;如果患者为出血高危人群,则减量至110mg bid;CrCl<30 ml/min时禁用。在FDA的推荐中如果CrCl 15~30 ml/min还可以使用75mg bid,但中国大陆目前尚未批准这一用法。


利伐沙班:(下肢术后抗凝)CrCl 30~50 ml/min时无需调整;CrCl<30 ml/min时禁用。(DVT、PE)如果患者出血高危,可以将20日后的方案从20mg qd调整为15mg qd;患者CrCl<30 ml/min禁用。(非瓣膜房颤)CrCl<15 ml/min禁用。


阿哌沙班:(下肢术后抗凝)CrCl≥30 ml/min的患者无需调整剂量;CrCl 15~29 ml/min数据较少,须谨慎使用;CrCl<15 ml/min禁用。


在重度肾功能损害时,目前华法林仍然是首选抗凝剂。


6.为什么机械瓣或二尖瓣中重度狭窄时无法使用NOACs?


NOACs也曾在机械瓣及中重度二尖瓣狭窄的患者中进行过研究,但结果均不理想。比如2013年发表在NEJM上的RE-ALIGN研究,就是因为结果不理想而提前终止。该研究至结束时共纳入了252名植入机械瓣膜的患者,随机分配进入达比加群组或华法林组,发现无论栓塞事件还是出血事件均是达比加群组更高。


图片来源:Eikelboom J W, N Engl J Med. 2013


7.NOACs与药物相互作用?


尽管不像华法林一样受其它药物的影响那么严重,但NOACs仍然存在药物相互作用的问题。所有NOACs均依赖肠道P-糖蛋白转运体(P-gp)吸收,另外沙班类NOACs还要依赖肝脏的细胞色素酶(CYP3A4)进行代谢,这两个关键步骤很可能受到其它药物影响。


表格来源:非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议


8.围手术期NOACs应该怎么用?


根据患者肾功能不同及手术出血风险不同,NOACs术前停用时间也不同,最短时仅需24h,最长时可能会达到4~5天。


表格来源:2017年ACC NOACs围术期使用专家共识


9.NOACs有“解药”吗?


近日,达比加群酯的特异性逆转剂——依达赛珠单抗(Idarucizumab)在中国大陆上市。这种人源性单克隆抗体可以迅速结合达比加群,在数分钟内完全逆转出血倾向。在RE-VERSE AD研究中纳入了503名使用达比加群期间出血(A组)或使用期间需要紧急手术的患者(B组)。依达赛珠单抗在2次注射的间期(不超过15分钟)就可以使凝血指标恢复正常,并且在绝大多数患者中可以持续逆转24小时以上。


图片来源:Pollack CV Jr, N Engl J Med. 2017


除达比加群外,沙班类(Xa拮抗剂)的特异逆转剂——Andexanet也于2018年5月4日被FDA批准上市。这是一种Xa因子类似物,拥有比Xa因子更强的沙班结合力。与依达赛珠单抗一样,该药同样可以在数分钟内逆转出血倾向,但并不持久,抗Xa因子活性在数小时内就会反弹。


图片来源:Connolly S J, N Engl J Med. 2016


另外,Andexanet价格奇贵无比,在美国Andexanet逆转一次需要58000美元,而依达赛珠单抗仅需要4200美元,不到其1/10。


还用一种逆转剂是正在研究中的Ciraparantag,可以同时拮抗Xa与IIa抑制剂,因此可以逆转所有的NOACs以及肝素,可能是未来的通用逆转剂。


10.NOACs与其他抗凝药如何桥接?


以下方法来自达比加群、利伐沙班、阿哌沙班各自的官方网站:pradaxapro.com、xareltohcp.com、eliquis.com。


华法林→达比加群酯:INR<2.0时开始服用达比加群酯。

达比加群酯→华法林:CrCl≥50 ml/min者须在停达比加群酯3天前开始华法林,CrCl 30~50 ml/min者需在停药前2天开始华法林,CrCl 15~30ml/min者需只1天。

间断注射肠外抗凝→达比加群酯:直接停止注射,下一次注射前0~2小时口服达比加群酯。

持续泵入肠外抗凝→达比加群酯:停泵时口服达比加群酯。

达比加群酯→肠外抗凝:CrCl≥30 ml/min者在最后一次达比加群酯12小时后开始肠外抗凝,CrCl<30 ml/min者在最后一次达比加群酯24小时后开始。


华法林→利伐沙班:INR<3.0时开始服用利伐沙班。

利伐沙班→华法林:直接停用利伐沙班,在下一剂利伐沙班的时间开始华法林。

普通肝素→利伐沙班:停泵时口服利伐沙班。

其它抗凝药物→利伐沙班:直接停止注射,下一次注射前0-2小时口服利伐沙班。

利伐沙班→其他抗凝药物:直接停止使用,下一次利伐沙班时开始使用其它抗凝药物。


华法林→阿哌沙班:INR<2.0时开始服用利伐沙班。

阿哌沙班→华法林:直接停止使用阿哌沙班,并在下次给药时开始胃肠外抗凝剂和华法林,当INR达到可接受的范围时停止胃肠外抗凝剂。

华法林外其他抗凝药物→阿哌沙班:直接停用,并在下一剂时口服阿哌沙班。

阿哌沙班→华法林外其他抗凝药物:直接停用,并在下一剂时使用其它抗凝药物。


11.漏服、过量怎么办?


漏服1次NOACs,下次服药无需采用双倍剂量。如果使用每天服2次的NOACs,漏服后6小时内可补充漏服的剂量。如果已超过6小时,无需补服,按原计划服下一次药。如果采用每天服1次的NOACs,漏服后12小时内可补充漏服的剂量,如果已超过12小时,无需补服,按原计划服下一次药。


如果1次误服双倍剂量,停服1次即可,如果超服剂量很大或不确定,必要时应住院,按药物过量和中毒处理,密切观察和处理药物可能导致的出血并发症。


参考文献:

[1] Mega JL, Simon T. Pharmacology of antithrombotic drugs: an assessment of oral antiplatelet and anticoagulant treatments. Lancet. 2015; 386(9990): 281-91

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[3] Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017; 377(14): 1319-1330

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