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放疗联合免疫治疗协同抗癌能否带来新的契机?

2018-07-03 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

目前,多种PD-1/PD-L1抑制剂已获批用于许多癌症的免疫治疗。大量证据表明,致电离辐射(RT)可增强抗肿瘤T细胞效应的初始和效应阶段,因此放疗联合PD-1/PD-L1抑制剂日趋引起了人们的关注。


早期临床前证据表明,PD-1和PD-L1轴激活可抑制肿瘤抗原特异性T细胞活化和增殖,并促进肿瘤发生。Pembrolizumab和nivolumab是首批获FDA批准用于不可切除或晚期黑色素瘤治疗的PD-1抑制剂。截至目前,FDA共批准5种PD-1/PD-L1抑制剂用于多种实体瘤和血液恶性肿瘤的治疗。


RT广泛用于控制局部转移肿瘤进展,可引起全身肿瘤反应以及放射区域之外未治疗的转移病灶消退(远隔效应)。越来越多的证据表明,远隔效应可能由免疫介导。RT与PD-1/PD-L1抑制剂之间的协同作用如图。



实体瘤和血液恶性肿瘤小鼠模型的临床前研究表明:局部放疗,全身放疗(TBI),或立体定向放疗(SRS)联合PD-1/PD-L1抑制剂较单一治疗抗肿瘤作用增强;联合治疗疗效与肿瘤微环境内免疫参数调节相关;联合治疗诱导的免疫谱变化具有时间依赖性;联合治疗可逆转T细胞耗竭与RT和PD-1治疗抵抗。


许多临床研究表明,RT联合PD-1/PD-L1抑制剂在晚期或转移性黑王者色素瘤,NSCLC,霍奇金淋巴瘤,RCC和宫颈癌中具有持久的抗肿瘤活性。RT+PD-1/PD-L1抑制剂回顾性临床研究如表。



RT+PD-1/PD-L1抑制剂前瞻性临床研究如下表。


CD8+T细胞是RT引发放疗病灶内外抗肿瘤免疫反应的关键组成部分。局部RT可能是诱发远隔效应的必要条件,由于免疫检查点抑制剂等负性T细胞调节通路激活,单独RT不足以彻底根除局部和远处转移肿瘤。然而,RT可以上调免疫和肿瘤细胞表面PD-1和PD-L1表达,为与PD-1/PD-L1抑制剂联合应用奠定了基础。未来的研究可能专注于更多检查点与RT组合,其他免疫治疗策略或全身治疗联合RT有望成为新的颇具前景的治疗策略。


参考文献:

Jun Gong, Thang Q. Le, Erminia Massarelli, Andrew E. Hendifar and Richard Tuli.Radiation therapy and PD-1/PD-L1 blockade: the clinical development of an evolving anticancer combination. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2018.


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