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辅助生殖技术子代体格和精神健康

2018-07-05 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

 作者:石玉华,陈子江,山东大学附属生殖医院

 

随着科技的进步,从体外受精-胚胎移植(IVF-ET)技术不断发展出卵胞浆内单精子显微注射(ICSI)技术、植入前遗传学诊断(PGD)技术,并衍生出卵母细胞体外成熟(IVM),卵子、精子和胚胎冻融技术,卵细胞胞浆置换技术等,日趋成熟的辅助生殖技术(ART)使得成功抱婴率获得大幅提高,并开始进入了稳定发展的黄金期。然而,随着ART子代的出生比例增加,ART技术的安全性尤其是对子代的身心健康影响受到越来越多的关注。


ART出生子代相比自然受孕儿可能面临更高的生理和心理健康风险。ART技术使多胎妊娠的发生率及相应的围产期并发症明显增加,子代更容易发生早产和低出生体重等。IVF技术的各个非生理性干预环节包括超促排卵用药、配子和胚胎的体外操作与培养、胚胎移植及冻融过程,也可能是潜在的影响因素。除严重男性不育因素以外,ICSI的应用指征也逐渐扩大到既往常规IVF受精失败、不明原因不孕、PGD技术等。然而ICSI的有创性操作对卵子可能造成潜在的损伤,并且由于规避了自然受精过程中的自然选择,使自然状态下无法正常受精的某些异常精子将可能携带的致病基因遗传给了子代。对于有更多侵入性操作的PGD技术,其子代的远期健康风险也同样受到关注。此外,不孕夫妇从接受ART治疗前的焦虑,到治疗期间的急迫不安,再到抱婴后对子代的过度珍视保护,无形中可能影响亲子关系,不利于子代的心理健康发展。在为不孕症家庭带去“天伦之乐”的同时,子代能否获得接近自然妊娠(SC)状态下的健康水平,是当前生殖医学研究的热点与重点。

 

1    辅助生殖技术子代的体格健康


1.1   早产与低出生体重    ART技术使多胎妊娠的发生率明显增加。早期研究认为,多胎妊娠是ART妊娠后不良围产结局的主要原因。然而,随着单胚胎移植成为发展趋势,越来越多的研究认为:在排除多胎因素后ART也是影响因素之一。2016年美国的一项大样本研究纳入了32 762例ART单胎儿与3 863 480例SC单胎儿,结果表明,ARTs可增加子代早产和低出生体重的风险,但其机制目前尚不明确。另有研究发现,新鲜胚胎移植后出生子代的平均体重低于冻融胚胎移植后出生子代,提示新鲜周期中超促排卵伴随的母体宫内环境改变可能导致ART子代的低出生体重。此外,潜在的不孕因素本身(如多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症等)也可能是引起不良围产结局的原因之一。

1.2   子代出生缺陷    近年有关ART与子代出生缺陷的研究存在诸多争议,但越来越多的证据支持:相比自然受孕儿,ART子代出生缺陷的发病风险增加。据资料统计,ART子代的出生缺陷主要表现为心血管、消化道和肌肉骨骼的缺陷。2016年Boulet等通过对2000—2010年出生的4 618 076例活产儿分析发现,ART子代的非染色体性缺陷的患病率显著高于SC子代,而在矫正母体年龄等因素后,单胎子代间的比较结果并没有发生改变。2013年一篇荟萃分析的结果同样表明,ART出生子代相比SC子代有着更高的出生缺陷风险。2012年Davies等通过校正相关因素后发现,IVF子代增加的出生缺陷风险不再显著,而ICSI子代的出生缺陷风险仍明显增加,揭示了ICSI技术可能存在的安全隐患。然而ART子代增加的出生缺陷风险是否归因于遗传起源、不孕背景、IVF技术本身(如超促排卵用药、体外操作与培养等)或IVF相关的不良产科结局等,目前尚无定论;且现有研究方法存在一定局限,例如多数研究基于ART与SC的比较,但后者往往缺少不孕因素等匹配选择。

1.3   内分泌、代谢及心血管系统健康    有研究发现,IVF子代血清促甲状腺激素(TSH)水平显著高于SC子代,而三碘甲状腺原氨酸(T3)及甲状腺素(T4)水平无明显差异性,推测可能归结于胚胎植入前操作相关的表观遗传发育异常。2008年Ceelen等在一项队列研究中比较了平均年龄12.3岁的225例IVF子代和225例SC子代,结果表明,IVF子代的收缩压和舒张压水平、空腹血糖水平较对照组有所升高,而两组间胰岛素敏感性无明显差异。Sakka等的小样本研究也发现,IVF子代的血压和血三酰甘油水平呈显著性升高。2012年Scherrer等的研究发现,ART子代的血管功能较SC子代存在显著差异,并进一步导致成年后心血管系统疾病的发病风险增加;且后续研究发现,这种血管重塑现象早在胎儿时期就已经出现,尽管机制尚不明确。虽然目前研究尚存在争议性,但我们有理由相信,若持续跟踪至成年期,幼年时期发现的心血管及代谢相关的高危因素日后可能会进一步加重,并最终发展为心血管系统疾病。

1.4   生长发育及新生儿后期疾病    Bonduelle等报道,相比SC子代,5岁左右的ART子代更易患病入院甚至需要手术治疗,并需要更多的医疗保健措施。2009年一项前瞻性对照研究对276例ICSI单胎儿和匹配的273例SC单胎儿跟踪随访至5.5岁,发现二者的详细体格检查数据、儿童期疾病的发生情况均无明显差异性。2015年一项系统性综述指出,相比SC子代,ART子代在幼儿时期可能因传染病和寄生虫感染、哮喘、生殖系统疾病、癫痫或惊厥等疾病而导致住院风险增加,且住院时间相对延长。此外,尽管儿童罹患癌症的概率较低,但仍有部分研究结果显示IVF子代的癌症风险。2010年瑞典的一项队列研究跟踪随访了1982—2005年出生的26 692例IVF子代,在校正了高出生体重、早产、低Apgar评分等致癌的风险因素后,IVF子代罹患儿童期癌症的风险比是1.42。总体来看,目前针对ART子代远期健康风险的研究较少,且样本量偏小,研究质量相对不高,各研究结论不一致,尚缺乏强有力的证据支持。

1.5   基因印记疾病    基因组印记是表观遗传的重要组成部分,在生殖细胞中主要作用于配子及胚胎发育过程中。ART技术的非正常干预,如超促排卵过程、配子及胚胎的体外培养等,可能使印记基因发生突变,进而影响子代健康。此外,尚不能排除子代遗传到了父母不孕不育因素导致的印迹异常。异常的印迹可能引起非常罕见的胎儿异常,如贝克威思-威德曼综合征以及安格曼综合征等。


2    辅助生殖技术子代的精神健康


2.1   认知发育与社会心理发育    Colpin等首次随访IVF子代至15~16岁,研究分为2岁(31例IVF与31例SC)、8~9岁(27例IVF与23例SC)、15~16岁(24例IVF与21例SC)3个阶段,结果表明,3个阶段子代间的心理、社会行为均无明显差异。荷兰一项针对9~18岁的青少年研究表明,IVF子代的行为和社会情感都在正常范围,没有表现出孤僻倾向。2004年美国、比利时、瑞典等多中心合作对300例ICSI子代和266例SC子代自5岁起开始进行系统性跟踪研究,发现两者分别在8、10岁的不同年龄段,认知和运动发展能力均无明显差异。ICSI子代在8岁时的智商测试结果稍高于SC组,然而随访到10岁时二者的智商测试结果趋于一致,推测 ICSI子代的认知能力早期受父母的教育水平影响更多。2009年德国一项前瞻性对照研究比较了单胎足月分娩的276例ICSI子代和273例SC子代,发现二者5.5岁时的神经系统检查、运动能力、情感/行为发展、智力水平都无明显差异。2008年Banerjee等对芬兰49例PGD子代与66例SC子代进行了包括生长发育、精神、智力发育在内的神经发育筛查,量表结果显示二者无明显差异且均在正常范围内;在亲子关系方面,PGD家长对其子代的态度更为温和且较少有攻击性言辞或拒绝行为。Nekkebroeck等分别对PGD或植入前遗传学诊断(PGS)、ICSI、SC子代进行了2年的跟踪随访,通过儿童发展贝利量表(Bayley Scales)、儿童行为量表(ChildBehavior Check List,CBCL)等测试发现,PGD或PGS出生子代在智力与精神运动发育水平、社会情感、语言表达方面无明显不同。2014年Winter等比较了PGD、ICSI和SC的5~6岁的子代,通过韦氏智力量表评估发现,总体智力情况在3组间无明显差异,然而在运动和平衡力方面,ICSI子代明显低于SC子代。但也有研究持相反意见。2008年Knoester等对单胎87例ICSI子代、87例IVF子代和85例SC子代的研究结果表明,随访至5~8岁ICSI子代的智力水平显著低于SC子代。2009年Goldbeck等对5~10岁的单胎ICSI子代(35例)与IVF子代(34例)的研究发现,ICSI组的智力水平明显低于IVF组。

自闭症病因仍不明。2015年美国一项研究发现,在1997—2007年自闭症的发病人群中,ART子代是正常子代的2倍。然而二者间无明显相关性,母体年龄、ART导致的多胎妊娠、早产、低出生体重等不良围产结局可能是已知的自闭症发病的风险因素。

目前多数研究认为,IVF技术对足月单胎儿的心理健康无明显影响,但ICSI及PGD出生子代的相关研究不多,且样本量较小,未来仍需要进一步考证。有学者认为,家庭背景如父母的教育水平、社会阶层和母体年龄比受精方式对子代的认知能力影响可能更大,但父母过分的关注和焦虑会使子代的情感调节能力降低。

2.2   神经运动系统发育    脑瘫是由非进行性脑损伤所致的以姿势和运动功能障碍为主的综合征,常伴有智力缺陷、癫痫、行为异常、精神障碍及视觉、听觉、语言障碍等症状。导致脑瘫原因很多,目前尚无证据表明脑瘫的发生与ART之间存在直接或间接的相关性。研究普遍认为,ART子代的脑瘫风险很大程度上归因于辅助生殖技术中多胎妊娠、减胎术、早产、低出生体重等。

 

3    结语


综上,ART子代和SC子代的健康状况相似,辅助生殖技术是相对安全的。然而由于辅助生殖技术仅有短短30余年的发展史,当前研究多集中于ART子代出生早期的随访,尚无权威证据揭示其远期影响,也无法明确是否与遗传起源、不孕背景、IVF技术本身(如超促排卵用药、体外操作与培养等)和IVF相关的不良产科结局等有关。未来应在严格掌握医学指征的前提下,一方面继续健全子代跟踪随访的网络和登记体系,降低失访率,提高准确率;另一方面亟待开展大规模高水平的队列研究,进行长期细致的随访,深入揭示ART的安全性问题。

 

参考文献略。

 

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