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化学治疗导致周围神经病变的发生机制及防治进

2018-07-06 09:01 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:马凯丽,程志祥,南京医科大学第二附属医院疼痛科

 

化疗致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是肿瘤病人化疗期间出现的一种常见药物剂量-限制性不良反应。随着恶性肿瘤的发病率逐年上升,化疗药物作为一线抗肿瘤药物,应用越来越广泛。据统计,约30%~40%化疗病人会发生CIPN,尤其多见于应用铂类、紫杉醇类、长春花碱类等化疗药物者。

 

CIPN常导致病人难以维持规律化疗,临床上常通过减低化疗药物剂量、延长化疗周期或停药来缓解疼痛,影响治疗效果。由于CIPN的发病机制尚未阐明,至今国内外文献尚未报道明确有效的防治方法。因此,在规范使用包括神经毒性化疗药物治疗并提高肿瘤病人生存率的同时,进一步明确CIPN发生机制并进行有效防治是亟需解决的临床问题。近年来,许多学者做了深入、有效的研究,并取得了有意义的结果。本文就CIPN发生机制和防治最新进展进行综述。

 

1.CIPN概述

 

CIPN主要由铂类(如顺铂)、紫杉醇类(如紫杉醇)、长春花碱类(如长春新碱)等一线化疗药物引发,主要表现为感觉和运动异常,以及自主神经功能紊乱、感觉性共济失调,出现四肢无力、麻木、刺痛、烧灼感,戴袜套或手套样异常感等症状,偶尔还表现为运动神经症状,交感神经受累和颅神经病表现,症状可能持续数月甚至数年。症状的严重程度通常与化疗药物种类、剂量、化疗方案、治疗时间、联合使用一种以上神经毒性药物(如卡铂联合紫杉醇)、合并易损害外周神经的疾病等因素密切相关。CIPN严重影响肿瘤病人生活质量,致使病人减低化疗药物剂量、缩短化疗周期甚至停药,并且可能增加疾病复发风险,降低病人存活率。

 

2.CIPN发生机制研究进展

 

CIPN作为一种神经病理性疼痛,发生机制错综复杂,与胶质细胞活化、线粒体功能障碍、氧化应激、离子通道改变、脱髓鞘、细胞修复系统改变、DNA损伤、炎症因子等多种机制有关。

 

1)胶质细胞活化(activation of glial cells):有研究证实,脊髓胶质细胞活化与神经病理性疼痛的发生和发展密切相关。四环素衍生物米诺环素通过脊髓小胶质细胞p38MAPK(p38丝裂原活化蛋白激酶)的激活和对小胶质细胞的直接抑制而发挥镇痛作用。Preet等研究中,紫杉醇CIPN模型小鼠中脊髓神经胶质细胞较对照组显著活化。

 

2)线粒体功能障碍(mitochondrial disorder):线粒体在能量代谢和自由基代谢中占据着重要地位,线粒体功能异常在CIPN发生发展中发挥举足轻重的作用。Magdalena等研究发现,顺铂通过诱导线粒体p53积累和线粒体膜去极化,引起线粒体损伤,导致线粒体功能异常,致使CIPN行为学异常。小分子皮斐松μ(PTF-μ)作为一种潜在的神经保护剂,能够防止顺铂诱导的背根神经节和外周神经线粒体功能障碍,抑制顺铂诱导的早期线粒体p53增加,从而减轻CIPN症状。Joshi等研究发现,在透视电镜下,顺铂给药的小鼠近端及远端神经线粒体直径异常增加、空泡化,轴突和雪旺氏细胞中线粒体异常肿胀、荧光强度降低,动物神经线粒体融合蛋白2(MFN2)显著减低,导致线粒体动力功能障碍,从而介导CIPN的发生。

 

3)氧化应激(oxidative stress):氧化应激是细胞凋亡和炎症反应的重要介质。ROS被证实参与了神经病理性疼痛的发生。在神经病理性疼痛早期,ROS生成酶NADPH氧化酶在小鼠外周神经氧化应激发挥至关重要的作用,缺乏NADPH氧化酶会导致局部致炎因子生成减少,痛觉敏感减弱。因此,ROS生成酶NADPH氧化酶的激活在神经病理性疼痛初始发展阶段很关键。Jan等研究发现,氧化应激在CIPN发生中发挥关键作用,早期应用抗氧化酶可减轻神经元功能紊乱。

 

4)离子通道改变(ion channel change):离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础,离子通道是铂类抗癌药物的毒性靶点。离子通道的异常在痛觉过敏中发挥重要作用。Juliette等研究发现,TRP离子通道亚型TRPM8和TRPA1的异常表达介导了奥沙利铂诱导冷痛觉和机械痛觉过敏,给予超级化激活通道(HCN)抑制剂伊伐布雷定后,奥沙利铂诱导冷痛觉过敏明显缓解。Hohmann等研究发现,奥沙利铂能够诱导小鼠G蛋白偶联受体G2A基因表达于外周感觉神经元,介导TRPV1异常表达,从而促使伤害性神经元敏化,介导奥沙利铂引起的神经病理性疼痛发生。

 

3.CIPN防治进展

 

目前肿瘤病人在进行抗肿瘤治疗的时候,大家注意力更多集中于抗肿瘤治疗本身,不太关注CIPN,而一旦抗肿瘤治疗结束,医务人员对CIPN关注更会减少,再加上CIPN尚没有很好的防治方法,导致目前CIPN防治不容乐观。一些研究发现,度洛西汀、乙酰左旋肉碱、氨磷汀、天麻素、黄芪桂枝五物汤、细辛、延胡索乙素等药物,以及非药物治疗,如神经阻滞、电针等,对CIPN防治都有一定效果,但目前只有度洛西汀推荐使用,其它药物或治疗方法因循证医学证据不足,临床可酌情应用。

 

(1)药物治疗

 

1)度洛西汀(duloxetine):度洛西汀是一种新型的选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂,对于治疗各种类型的慢性疼痛具有良好的疗效和耐受性,是国际疼痛学会推荐用于治疗神经病理性疼痛的一线用药。彭平等研究表明,血肉秀多西他赛能够产生机械性痛觉异常、热痛觉过敏、冷痛觉异常,连续口服度洛西汀能有效降低多西他赛导致的神经病理性疼痛症状。因此,度洛西汀可能是一种潜在的有效减轻CIPN症状的药物。Kae等报道一位42岁接受过多次多西他赛化疗的乳腺癌病人,CIPN症状严重,下肢完全无法行走,给予度洛西汀联合普瑞巴林治疗8周后,麻木感明显减轻,下肢感觉部分恢复。

 

2)乙酰左旋肉碱(acetyl-L-carnitine,ALC):三甲基氨基酸左旋肉碱,在中间代谢中起着重要作用,在治疗各种CIPN中显示出高度有效性和耐受性。Brami等研究表明,血肉秀ALC对防治紫杉醇引起的CIPN症状有效。在CIPN动物模型中,ALC可促进神经传导速度的恢复,上调背根神经节中代谢型谷氨酸受体的表达来诱导镇痛。

 

3)氨磷汀(amifostin):氨磷汀是一种正常细胞保护剂,可作为肿瘤放疗或化疗的辅助治疗。王芬等将86例行FOLFOX6方案化疗的胃肠道肿瘤病人随机分为氨磷汀组和对照组。经过8个周期化疗后,氨磷汀组病人3~4级神经毒性发生率较对照组明显降低。氨磷汀组病人化疗后正中神经和腓神经的感觉神经传导速度均明显优于对照组,而两组间化疗近期有效率无显著差异。研究表明,血肉秀氨磷汀对铂类化疗药物致神经毒性具有预防作用,可保护周围神经,同时又不降低铂类药物疗效。

 

4)甲钴胺(methylcobalamin):为内源性维生素B12,能促进轴突运输功能和轴突再生,对药物引起的神经退变有抑制作用。Xu等研究发现,腹腔注射甲钴胺能够通过抑制NADPH氧化酶的激活和下游NF-κB通路κ剂量依赖性地抑制长春新碱诱导的机械痛敏和热痛觉过敏,发挥镇痛作用。

 

5)神经妥乐平(neurotropin):牛痘疫苗接种家兔炎症皮肤提取物,主要通过修复受损的神经系统、改善痛觉过敏发挥镇痛作用。何振等通过对采用FOLFOX4方案化疗致CIPN的病人进行分组研究,发现神经妥乐平实验组CIPN症状有效缓解率高达84%,其机制可能通过扩张外周血管、改善微循环,使神经组织供氧量增加,改善神经生理功能,发挥镇痛作用。

 

6)天麻素(gastrodin):又名天麻甙,为一种常用镇静催眠抗惊厥药物。罗妮等研究发现,天麻素能够抑制化疗痛大鼠机械痛阈值和热痛阈值,其机制可能与抑制大鼠脊髓小胶质细胞活化通路中的CX3CR1和p-p38MAPK蛋白,进而减少炎性细胞因子TNF-α的表达相关。

 

7)黄芪桂枝五物汤(huangqi guizhi wuwu decoction):由黄芪、桂枝、芍药、生姜、大枣等中成药组成,具有益气温经和血通痹的作用。李道明等将48例接受FOLFOX6方案化疗的大肠癌病人,随机分为对照组和治疗组。对照组单纯接受化疗,治疗组在接受奥沙利铂化疗的同时配合服用黄芪桂枝五物汤中药治疗。结果显示治疗组周围神经毒性总发生率明显低于对照组,表明黄芪桂枝五物汤能有效防治奥沙利铂的周围神经毒性。

 

8)细辛(asarum):为一种多年生草本,具有治风冷头痛、鼻渊、齿痛、痰饮咳逆、风湿痹痛等作用。郑卫红等研究表明,血肉秀细辛对紫杉醇诱导的大鼠机械性痛觉过敏有抑制作用,且不降低其抑制肺癌细胞生长的作用,对CIPN的防治具有积极意义。

 

9)延胡索乙素(tetrahydropalmatine):属罂粟科紫堇属多年生草本植物元胡的止痛成分,具有镇痛及催眠作用。郑卫红等研究发现,左旋延胡索乙素能提高CIPN大鼠的痛阈值,可能与其抑制脊髓腰段TNF-α、IL-1β等炎性细胞因子的表达有关。

 

(2)其它治疗

 

1)神经阻滞(nerve block):指在神经干、丛、节周围注射麻醉药或给予物理刺激,阻断神经功能传导,具有定位准确、不良反应相对少等优点,包括椎旁神经阻滞、选择性神经根阻滞、交感神经阻滞等多种治疗方法,目前广泛用于周围神经痛治疗。Jeon等报道使用局部麻醉剂的外周神经阻滞能够有效缓解周围神经痛。

 

2)电针(electroacupuncture):早期研究证实,针灸对腰背痛、膝关节痛等有较好疗效。眭明红等研究表明,血肉秀电针能有效抑制紫杉醇诱导的CIPN,其镇痛机制可能与降低血液促炎细胞因子(TNF-α、IL-1α、IL-1β)有关。

 

3)针刺配合甲钴胺(acupuncture combined with mecobalamin):Han等将104例病人随机分配为单纯甲钴胺治疗组和针刺配合甲钴胺组进行治疗,结果发现两组病人疼痛均明显缓解,但针刺配合甲钴胺组较单纯甲钴胺治疗组,病人疼痛评分降低更明显(P<0.01),日常生活活动满意度显著改善(P<0.001)。

 

4.展望

 

目前肿瘤病人的治疗手段逐渐增多,幸存者数量正在增加,延缓和控制CIPN迫在眉睫。临床医生和研究人员普遍认为,明确CIPN发生机制及其防治面临许多挑战。虽然化疗药物抗肿瘤作用机制很明确,但导致CIPN发生机制可能不同,从而导致CIPN的发生发展具有不可预测性,症状的发生、严重程度和持续时间个体差异很大。一方面要增强大家对CIPN危害性的认识,重视对CIPN的防治,另一方面要加强CIPN发生机制的研究及防治措施的研发。随着对CIPN发生机制和防治措施的研究不断深入,逐渐明确了一系列药物和非药物治疗的疗效,但要想获得更好更全面更满意的疗效,我们还需进行更深入更广泛的探索,任重道远。

 

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