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牙周炎的骨免疫调节治疗

2018-07-06 09:01 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:周丽娜,曲红蕾,李万韬,陈发明,第四军医大学口腔医院牙周科

 

牙周炎是一种由致病微生物引起的牙龈、牙周膜及牙槽骨等牙周支持组织以破坏为特征的慢性感染性疾病,是造成我国甚至全球范围内人群失牙的主要原因之一。由于牙齿脱落后的修复或种植成本较高,且很大程度上并不能完全恢复天然牙列的功能及形态,因此有关牙周炎防治的研究越来越受到各国学者的重视。

 

众所周知,菌斑微生物是牙周炎最主要的致病因素,然而宿主对菌斑微生物的反应程度却大大影响了牙周炎的发生发展进程。虽然现阶段牙周炎的临床治疗技术不断更新和完善,但在临床应用较多的治疗手段中,无论是已经普及的超声洁治术、根面平整术;亦或是近年来新兴的牙周内镜、激光治疗和光动力等新技术,都只是通过机械性的方式去除牙菌斑以达到治疗牙周炎的目的,却忽略了宿主的免疫反应这一重要环节对其牙周炎进程的影响,因此治疗效果往往因人而异,且长期预后尚不稳定。

 

牙周炎主要表现为牙槽骨的丧失,是牙齿松动脱落的主要原因。因此,对于牙周炎的预防和治疗来说,防止牙槽骨吸收和促进牙槽骨再生一直是学者们关注和研究的重点。2000年,国外有学者首次提出了骨免疫学的概念,并在其研究报道中指出骨骼系统与免疫系统关系密切且相互作用,若免疫调节异常则会导致骨代谢异常。这一理论的提出为牙周炎防治提供了新的思路,即可以通过调节宿主的免疫反应而控制其牙槽骨的吸收或再生。本文就牙周炎骨免疫调节治疗的研究现状及进展作一综述。

 

1.骨免疫

 

骨免疫这一概念是基于骨骼系统与免疫系统之间的相互关联、相互影响而提出的。由于成骨细胞和破骨细胞是骨骼系统的两大主要成员,因此牙槽骨中成骨细胞和破骨细胞的数量及功能的平衡决定着牙槽骨的改建方向;而巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞及其分泌的细胞因子则会通过RANKL/RANK/OPG系统直接或间接作用于骨骼系统,并进而影响牙槽骨的代谢。由此可见,RANKL/RANK/OPG系统作为骨骼系统和免疫系统之间的“桥梁”,是牙周炎发生发展进程中决定牙槽骨吸收或再生的关键因素,并很大程度上影响着牙周炎的预后及转归。因此,若通过调节机体的骨免疫反应而治疗牙周炎,则应将关注的焦点集中在如何调节RANKL/RANK/OPG系统应方面。

 

2.RANKL/RANK/OPG系统

 

RANKL即核因子-κB受体活化因子配体,是肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)配体超家族的成员之一,并广泛存在于牙周支持组织中,其作为一种跨膜配体蛋白,在成骨细胞、牙周膜细胞及一些免疫细胞的表面均有表达。RANK即核因子-κB受体活化因子,是RANKL的受体之一,其主要表达于破骨细胞前体和成熟的破骨细胞表面。当被微生物入侵后的牙周组织中某些细胞表面的RANKL(配体)和破骨细胞前体细胞表面的RANK(受体)特异性结合后,再加上巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的作用,即可诱导破骨细胞前体细胞分化为破骨细胞并发挥骨吸收功能,从而造成牙槽骨的吸收;而破骨细胞的数量过多或功能亢进则是导致如类风湿性关节炎、牙周炎等骨吸收类疾病的主要原因。

 

骨保护素(OPG)是RANKL的另一受体,也是TNF受体超家族的一名成员,其能与前体破骨细胞表面的RANK竞争性的争夺与RANKL结合的机会,从而抑制破骨细胞的分化及成熟破骨细胞的功能活性,并进而减少牙槽骨的吸收。由于OPG能更为广泛的表达于牙周组织的各类细胞中,因此其对RANKL/RANK系统的调节、牙槽骨吸收或再生平衡的维持、牙周炎的发生发展及预后等均有重要作用。

 

3.RANKL/RANK/OPG系统的相关研究进展

 

3.1RANKL/RANK/OPG系统的作用机制

 

在早期的一些研究中,OPG是最先被发现与机体骨调节相关的重要成员,无论是体内试验还是体外实验,均可观察到OPG具有选择性抑制破骨细胞的分化和功能的作用;随后便有研究推断,OPG对于破骨细胞的作用可能是由于它和一种TNF家族成员相互反应而介导的,从而发现了OPG/RANKL调节系统。在多种促进骨吸收的因素作用下,OPG均可使成骨细胞表面的RANKL表达增加,当RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK特异性结合后,加之M-CSF的共同作用,即会诱导前体破骨细胞的成熟和分化。M-CSF是RANKL系统调节骨代谢的重要辅助因子,当其与自身受体(破骨细胞前体细胞表面的c-fms)结合后,即可激活细胞内级联信号途径,并进而促进破骨细胞的增值和存活;此外,M-CSF还能通过增加RANK的表达而增强RANKL的作用;RANKL还可通过直接作用于成熟的破骨细胞而增加其骨吸收的功能,进而抑制破骨细胞的凋亡。然而,RANK本身无内源性酶活性,即RANKL与RANK的单纯结合并不能实现上述作用,还需一些如TNF受体相关因子6(TRAF6)等调节蛋白的辅助才能激活后续信号转导途径,以促进前体破骨细胞的发育成熟。

 

由于RANKL系统发挥骨吸收作用需要的辅助因子及信号转导分子较为复杂,为学者们提供了更多可僵尸世界研究的免疫调节靶点。Kanzaki等研究发现,Bach1作为Nrf2的拮抗剂,能促进Nrf2出细胞核,并上调抗氧化酶的表达及活性,从而抑制破骨细胞的分化;提示,Bach1可能将会成为骨破坏性疾病(如类风湿性关节炎、骨质疏松症、牙周炎)的治疗靶点。

 

3.2RANKL/RANK/OPG系统与牙周炎的相关性以及骨免疫调节治疗

 

牙周炎与骨质疏松症、类风湿性关节炎等全身骨代谢异常疾病相似,是一种由机体免疫系统对外界或自身刺激因素的异常反应而造成的以骨吸收为主要表现的慢性感染性疾病,为骨免疫异常类疾病。牙周炎病灶处的牙槽骨吸收主要是由于破骨细胞数量及活性的增加,而破骨细胞的成熟、分化则主要由RANKL/RANK/OPG系统调节,因此RANKL系统作为连接免疫系统与骨骼系统的重要偶联因素,与牙周炎的发生发展密不可分。张萍等研究发现,牙周炎患者龈沟液中的RANKL/OPG比值及其mRNA表达量与健康组相比均有统计学差异(P<0.05);而牙周炎患者经系统牙周治疗后,其龈沟液中的RANKL浓度较治疗前显著下降,OPG浓度较治疗前显著提高。

 

RANKL是破骨细胞前体细胞表面受体RANK的配体,而OPG又是RANKL的另一受体,因此RANKL与OPG比值的大小是影响骨代谢的重要因素之一,并经研究证实,当RANKL/OPG比值大于1时,骨吸收增加,小于1时则骨吸收减小;由此可见,通过减少RANKL的表达或增加OPG的表达均可负向调节破骨细胞的分化、成熟,从而抑制牙槽骨的吸收。另有研究报道,向实验性牙周炎大鼠的体内连续而有规律的注射OPG-Fc融合蛋白6周后,相较于未注射组可以显著减少其破骨细胞的数量及牙槽骨吸收。

 

林晓萍等也发现,通过对Pg感染的大鼠牙周组织局部注射抗RANKL多克隆抗体及OPG-Fc融合蛋白后,均能显著抑制其牙槽骨的吸收,再次证实了通过直接调节RANKL或OPG的表达可影响破骨细胞的数量和功能,并进而减少牙槽骨的吸收。除了直接干预RANKL或OPG的表达外,基因治疗也可有效增加机体的OPG表达水平;有研究采用体外重组OPG质粒介导的基因作用于实验性牙周炎小鼠体内,可以抑制其破骨细胞的增殖分化和牙槽骨的吸收,说明OPG基因治疗可能有助于防治牙周炎造成的牙槽骨吸收。

 

由于RANKL/RANK/OPG系统在参与骨免疫调节的骨代谢过程中会受到某些上游因子的影响,而且RANKL与RANK结合后还需激活下游的信号转导通路才能最终促进破骨细胞的增殖和分化,因此,有很多研究也关注于利用免疫因子或干预信号通路的转导来抑制RANKL对牙槽骨吸收的促进作用。细胞因子作为免疫系统的重要组成部分,对骨代谢的影响不可忽视,Yamaguchi等研究报道,用M1细胞与破骨细胞的前体细胞或成熟破骨细胞进行体外共培养后发现,与M0和M2细胞相比,M1细胞能明显的抑制破骨细胞的成熟和分化,而将M1细胞转移至RANKL诱导的大鼠牙周炎模型的局部牙周组织后,则可显著减少其对牙槽骨的破坏,并能促进牙周组织的再生;进一步实验还发现,M1细胞分泌的IFN-r和IL-12因子是其发挥抑制RANKL介导的骨吸收作用的关键细胞因子。

 

Ji等从小鼠外周血中分离培养的单核细胞进行体外实验时发现,IFN-r可通过下调RANKL通路调节蛋白TRAF6的表达,进而抑制破骨细胞的分化及其活性,且该结果与上述研究结果一致。Kats等报道,用Aminothiazoles(噻唑)体内或体外处理RANKL介导的牙周炎动物模型,均可减少PEG2的生成,并能抑制其破骨细胞的分化和骨吸收。

 

除以上对上游细胞因子的调控外,另有一些研究还关注于对RANKL下游通路的干预,并发现OCLI-023(一种合成的嘧啶类化合物)可通过减弱RANKL激活的JunN末端蛋白激酶途径而抑制破骨细胞的成熟和分化,从而减少了牙槽骨的吸收。有研究表明,目前唯一被批准进入临床使用的蛋白酶抑制剂Bortezomib在治疗RANKL介导的大鼠牙周炎模型中可负向调节NF-κB途径,并能有效减少牙周炎大鼠的牙槽骨吸收,从而为将来利用Bortezomib治疗牙周炎提供了可能性。

 

牙周炎作为一种最常见的口腔疾病,如何更有效的对其进行预防和治疗越来越受到学者们的关注。然而,目前对牙周炎的临床治疗手段较为有限,且较难实现牙周组织的修复和再生,因此可以促进牙周组织再生的治疗方法亟待发现和研究。骨免疫调节和RANKL系统是近年来提出的一种新理念,从而为牙周炎的发生发展进程及其治疗方法的研究提出了新的思路和挑战。目前,关于如何抑制和阻断RANKL通路的研究方法虽层出不穷,但无论是局部注射抗体、蛋白,亦或是使用某些药物来干预RANKL的信号转导通路,都还停留在体外细胞培养和动物实验阶段,其安全性、有效性及伦理问题尚有待验证和考量,仍需要更多相关研究才可能得以临床使用。相较于传统的牙周治疗方法,骨免疫调节关注了机体免疫系统对牙槽骨吸收和再生的影响,并注重于通过调节机体的免疫系统而干预牙槽骨的代谢,这样就更容易实现牙周组织的再生,从而彻底治愈牙周疾病。

 

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