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一文读懂丨PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用

2018-07-07 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

20世纪70年代,靶向特异性靶标的单抗横空出世,自此而后陆续涌现一批用于肿瘤治疗的单克隆抗体,如免疫检查点抑制剂。本文主要盘点PD-1免疫检查点抑制剂在各种肿瘤中的应用。


单克隆抗体主要通过与肿瘤细胞表面上表达的抗原结合产生抗肿瘤作用,主要机制包括:a)通过诱导凋亡或下调细胞生存信号,直接产生细胞毒性,b)呈递细胞毒素和放疗剂,c)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性,d)靶向生长因子和脉管系统,从而预防肿瘤生成,e)靶向基质细胞或微环境的联结点。

 

PD-1是属于CD28/CTLA-4受体家族的免疫检查点,与两个已知配体结合,即PD-L1和PD-L2。PD-1一旦与PD-L1结合,即下调T细胞的功能。PD-1和PD-L1抑制剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。FDA批准用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂如下表。



PD-1抑制剂与黑色素瘤


一项III期试验比较了两种剂量的pembrolizumab与ipilimumab。研究纳入了834名黑色素瘤患者,按1:1:1的比例分为每2周10 mg/kg pembrolizumab治疗组或每3周10 mg/kg pembrolizumab 治疗组以及每3周3 mg/kg ipilimumab治疗组。每2周pembrolizumab组6个月PFS率为47.3%,每3周pembrolizumab组为46.4%,ipilimumab组为26.5%。2个pembrolizumab组疗效相似;pembrolizumab组OR率为33%,ipilimumab组为12%。

 

Nivolumab是FDA批准的另一种抗PD-1抗体。一项转移性黑色素瘤患者III期临床试验比较了nivolumab与化疗的疗效。Nivolumab组OR率为32%,化疗组为11%。另一项III期试验比较了nivolumab单药与nivolumab+ipilimumab以及ipilimumab单药治疗的疗效。Nivolumab组OR率为43.7%,联合治疗为57.6%,而ipilimumab单药治疗为19%。2015年,FDA批准nivolumab和ipilimumab组合用于晚期黑色素瘤治疗。

 

PD-1抑制剂与肺癌


Reck等开展的随机对照III期试验比较了pembrolizumab与化疗的疗效。研究纳入了305名NSCLC患者,154名接受3周200 mg pembrolizumab治疗或化疗。Pembrolizumab组PFS显着更长(10.3个月vs 6个月),3级不良反应较少,总反应率较高。基于这些结果,FDA批准pembrolizumab用于NSCLC一线治疗。

 

2015年,nivolumab获批用于非鳞状NSCLC治疗。本次获批基于一项III期临床试验,该试验证实,铂类化疗时进展的转移性鳞癌NSCLC患者接受nivolumab治疗后OS增加3.2个月,2年生存率提高了17%。另一项随机研究表明,nivolumab治疗的非鳞癌NSCLC患者临床获益优于多西他赛。

 

PD-1抑制剂与泌尿生殖器恶性肿瘤


一项大型II期临床试验纳入了270名接受nivolumab治疗的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者,这些患者在接受铂类化疗时发生疾病进展。结果显示OR为19.6%,本项研究推动了nivolumab加速获批用于铂类化疗期间/后进展或含铂化疗等新辅助治疗1年内疾病进展的的局部晚期/转移性尿路上皮癌患者的治疗。一项早期试验纳入了17名接受nivolumab治疗的去势抵抗性前列腺癌患者,但未观察到客观缓解。

 

Pembrolizumab可用于不适用于铂类化疗患者的治疗。一项纳入542名患者的III期临床研究表明,pembrolizumab组的OR和中位OS率均高于化疗组。本项研究推动了pembrolizumab加速获批用于铂类化疗期间/后疾病进展或铂类化疗作为新辅助治疗1年内疾病进展的转移性尿路上皮癌治疗。

 

一项大型多中心临床试验评估了821名至少接受1次抗血管生成治疗后进展的晚期RCC患者。这些患者随机接受nivolumab和依维莫司治疗,nivolumab治疗组的OR和中位OS均优于依维莫司(25% vs 5%, 25 vs 19.6个月),基于本项研究,FDA批准nivolumab用于至少接受1次抗血管生成制剂治疗后进展的晚期RCC治疗。

 

PD-1抑制剂与淋巴瘤


Nivolumab获FDA批准用于自体干细胞移植和移植后brentuximab vedotin治疗后复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤的治疗。该批准基于两项证实nivolumab具有良好缓解率和耐受性的临床试验。

 

Pembrolizumab获批用于至少3次多线治疗失败后复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤治疗。该批准基于一项II期临床试验。

 

PD-1抑制剂与胃癌


最近,FDA批准pembrolizumab用于PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界癌治疗。

 

PD-1抑制剂与肝胆癌


Nivolumab获批用于索拉非尼治疗后进展或耐药的晚期肝癌的治疗。该批准基于一项临床试验结果:肝癌患者nivolumab耐受性良好,OR率为20%。

 

PD-1抑制剂与结直肠癌


一项II期研究纳入了接受pembrolizumab治疗的28名DNA错配修复异常和25名常见MMR的结直肠癌患者。DNA MMR组OR率为50%,常见MMR组为0%。F因此,FDA加速批准pembrolizumab用于常规化疗时进展的晚期微卫星不稳定或DNA MMR转移性结直肠癌治疗。

 

PD-1抑制剂与头颈鳞癌


FDA批准pembrolizumab用于铂类化疗期间/后进展的复发/转移性头颈鳞癌治疗。一项纳入174名头颈鳞癌患者的试验证实,pembrolizumab治疗OR率为16%,6个月后59%的患者存活。

 

一项试验评估了361名头颈鳞癌患者接受nivolumab治疗的疗效。这些患者随机接受nivolumab或研究者选择的单药治疗。Nivolumab治疗组OS率显著较长(7.5个月vs 5.1个月),OR率显著更高(13.3% vs 5.8%)。基于这些结果,FDA批准nivolumab用于头颈鳞癌治疗。

 

PD-1抑制剂与Merkel细胞癌


Avelumab获批用于Merkel细胞癌治疗,该批准基于一项招募88名患者的临床试验。


参考文献:

1. Reck, M., Rodriguez-Abreu, D., Robinson, A.G. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2016.

2. Herbst, R.S., Baas, P., Kim, D.W. et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet 2016.

3. Sharma, P., Retz, M., Siefker-Radtke, A. et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (CheckMate 275): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017.

4. El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017.

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