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以毒攻毒?砒霜与现有药物联合使用,表现抗癌

2018-08-12 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

砷,俗称砒,砒霜是其化合物 三氧化二砷,砷和无机砷化合物在一类致癌物清单中。最新的Nature子刊《Nature Communications》(自然通讯)杂志,在哈佛大学研究人员的带领下,他们发现了一种以前未被发现的机制,即三氧化二砷和全反式维甲酸共同对抗癌症。同时还发现除了白血病之外,还可能在多种癌症中发挥作用。研究小组希望这一发现可以为不同类型的癌症带来新的治疗方案。



砷和无机砷化合物


砷元素广泛的存在于自然界,是致癌物。在古装剧中“大名鼎鼎”的砒霜是其化合物 三氧化二砷。看到电视剧中各种大侠、妃子吃了砒霜便纷纷命丧黄泉,便可知道它的危害。


但是,但是,但是,俗话说,以毒攻毒。小剂量砒霜作为药用早在公元973年宋朝人刘翰、马志等编辑的《开宝本草》中便有记载。在国外,砷也一直被用来治疗从感染到癌症等各种疾病。1995,美国食品和药物管理局(FDA)批准三氧化二砷与全反式视黄酸(ATRA)联合使用治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)。然而,尚不完全清楚他们作用于哪些细胞靶点,它们如何相互作用,或者它们是否对其他类型的癌症有效。如何正确的看待和运用砷和无机砷化合物一直是很多科学家关心的问题。


研究简介


流行病学研究发现公众饮用水中砷含量在一定水平上与多种癌症有决定性联系,但令人惊讶的是,其他剂量的砷含量与乳腺癌的发病率异常低有关。

 

在哈佛大学研究人员的带领下,他们发现了一种以前未被发现的机制,即三氧化二砷和全反式维甲酸共同对抗癌症。他们发现,这两种药物合作摧毁Pin1, Pin1是20多年前研究人员发现的一种独特的酶。Pin1被认为是癌症信号网络的主要调节器,它激活了40多种致癌蛋白,并使20多种肿瘤抑制蛋白失活。它在大多数癌症中被过度激活,在癌症干细胞中尤其活跃。


在临床安全剂量的情况下,这些药物有效地抑制了许多癌症驱动通路,消除了细胞和动物模型中的癌症干细胞以及三阴性乳腺癌患者衍生肿瘤模型(patient-derived tumor models),这是所有乳腺癌亚型中预后最差的。


三氧化二砷通过结合、抑制和降解Pin1来对抗癌症。全反式维甲酸也能结合并破坏Pin1,除此之外,它增加了细胞对三氧化二砷的吸收。之后在动物试验中,研究人员也有惊人的发现,缺乏Pin1表达的小鼠即使细胞过度表达癌基因或缺乏抑癌基因表达,也会对癌症的发生具有很强的抵抗能力。值得注意的是,这些动物在超过一半的寿命中没有显示出明显的缺陷,表哈啦大发师3明Pin1表达的关闭时相对安全的。

 

研究人员表示:“很高兴看到全反式维甲酸和三氧化二砷的结合,这表明三氧化二砷可以用于除急性早幼粒细胞白血病之外的其他癌症,甚至可能是其他尚未发现的肿瘤类型。


研究人员表示:“我们的发现有力地证明了在现有治疗方法中添加三氧化二砷的新可能性,尤其是当发现患者的癌症是Pin1阳性时。这可能会显著改善癌症治疗的结果。”


小结


虽然三氧化二砷的抗癌作用可以通过全反式维甲酸联合治疗而显著增强,但全反式维甲酸的疗效持续时间很短。全反式维甲酸能够抑制Pin1在乳腺癌、肝癌、急性髓系白血病以及狼疮和哮喘中的功能。然而,由于其在人体中的半衰期非常短,只有45分钟,使得全反式维甲酸的临床应用,尤其是在实体肿瘤中,严重受限。研究人员表示:“我们的研究结果促进了延长半衰期的全反式维甲酸与三氧化二砷或其他更有效的Pin1抑制剂的结合,可能提供了一种有前途的新方法来对抗广泛的癌症。


参考文献:

1.Shingo Kozono, Yu-Min Lin, Hyuk-Soo Seo, Benika Pinch, Xiaolan Lian, Chenxi Qiu, Megan K. Herbert, Chun-Hau Chen, Li Tan, Ziang Jeff Gao, Walter Massefski, Zainab M. Doctor, Brian P. Jackson, Yuanzhong Chen, Sirano Dhe-Paganon, Kun Ping Lu, Xiao Zhen Zhou. Arsenic targets Pin1 and cooperates with retinoic acid to inhibit cancer-driving pathways and tumor-initiating cells. Nature Communications, 2018; 9 (1).

2.Beth Israel Deaconess Medical Center. "Arsenic in combination with an existing drug could combat cancer: An ancient medicine shows new promise." ScienceDaily. ScienceDaily, 9 August 2018. 


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