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【AACR Highlights】更大生存获益的更好选择:免疫

2018-08-24 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

摘要:今年AACR年会上,免疫治疗无疑是NSCLC治疗的重头戏。各种免疫治疗方案层出不穷,一线治疗选择尘埃未定。在PD-L1为分层因素选择患者治疗方案的临床试验之外,TMB是更新且可能更好的标志物。基于TMB表达进行分层的CheckMate 227研究,带给我们新的惊喜:高TMB的晚期NSCLC患者,一线给予纳武利尤单抗联合伊匹单抗的免疫联合免疫治疗,PFS显著优于化疗,其生存获益与PD-L1表达状态无关,而且毒副反应可控。免疫联合免疫组和化疗组的1年PFS率分别为43%和13%,中位PFS分别为7.2和5.4个月(HR=0.58,97.5% CI, 0.41-0.81,P=0.0002),治疗相关3-4级毒性分别为31%和36%。


AACR Highlights:免疫联合免疫一线治疗晚期TMB高NSCLC


※免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗给晚期NSCLC患者提供了长期生存的机会,免疫治疗一旦产生反应,疗效持久。但单药免疫治疗的总体反应率较低,在未经筛选的患者人群中,反应率约为20%。在单药免疫治疗基础上,免疫联合治疗是未来趋势,即在免疫治疗的基础上结合化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗等多种手段达到以下目的:提高受益于单药免疫治疗的人数、减少反应时间和症状控制、延长个体患者肿瘤反应的深度和持续时间,最终达到治愈的目的。


研究设计:


※ 今年AACR上报告了免疫联合免疫治疗的CheckMate 227研究数据。CheckMate 227为一项开放标签的III期临床研究,研究共分为3个部分,其中第1部分的设计如下:1a部分为PD-L1高表达(≥1%)的患者中,与化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹单抗以及纳武利尤单药治疗的疗效和安全性。1b部分为PD-L1表达<1%的患者中,与化疗相比,纳武利尤单抗联合伊匹单抗,以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效和安全性。在CheckMate 227研究开始之初,TMB并非患者筛选标准和分层因素,但随着TMB作为预测标志物价值逐步被认识,研究进行了方案修正,在高TMB患者中比较免疫联合免疫治疗对照化疗的PFS获益。2018年AACR会议仅公布了在高TMB(≥10个突变/兆碱基)患者中,免疫联合免疫治疗(139例)对比含铂双药化疗(160例)的PFS结果(图1)。


▷ 图1: CheckMate227研究设计



研究结果:


※ 研究结果提示,高TMB患者接受纳武利尤单抗联合伊匹单抗治疗的PFS显著优于化疗。联合组1年PFS率为43%,化疗组为13%;中位PFS,两组分别为7.2个月vs. 5.4个月。疾病进展或死亡的HR为0.58(97.5% CI, 0.41-0.81; P=0.0002)(图2)。两组的ORR分别为45.3%和26.9%。


▷ 图2 :CheckMate227研究:PFS结果


※ 从安全性数据分析,免疫联合免疫组与化疗组相比,治疗相关3-4级毒性为31% vs 36%(表1)。免疫联合免疫组3-4级AE多为皮肤反应(34%)、内分泌(23%)、胃肠道(18%)、肝脏(15%)、肺部(8%)、过敏(4%)和 肾脏(4%)事件。总体来说,安全性良好可控(图3)。


▷ 表1: CheckMate227研究



▷图3:CheckMate227研究:免疫联合免疫的TRAE



研究亮点:


※ 本研究的亮点在于对患者TMB的分层分析。CheckMate 227研究证实,高TMB的晚期NSCLC患者,一线给予纳武利尤单抗联合伊匹单抗的免疫联合免疫治疗,PFS显著优于化疗;而且免疫联合免疫治疗的生存获益与PD-L1表达状态无关。作为迄今为止第一篇免疫联合免疫治疗用于晚期NSCLC的III期临床研究,纳武利尤单抗联合伊匹单抗凭借着较好的疗效以及可控的毒副反应,奠定了晚期NSCLC一线免疫联合免疫治疗的地位,同时证实了TMB可以作为疗效预测因子筛选获益人群。 


※ 在治疗手段此起彼伏的情况下,临床医生应该如何为患者制定最佳治疗方案,获得更大的生存获益?在高TMB的NSCLC患者中,一线给予免疫联合免疫治疗无疑提供了一个更好的选择。CheckMate 227研究还在继续进行,以评估其他研究终点的结果。同时,免疫联合其他治疗(放疗、疫苗等)也正在往一线进发,未来进一步寻找精准的临床获益的预测标志物,将有助于发现合适治疗人群。


问题:


1. CheckMate 227第一部分的研究结果,提示一线TMB高的NSCLC患者可以使用何种治疗方案?

A. 纳武利尤单抗+伊匹单抗

B. 纳武利尤单抗+化疗   

C. 含铂双药化疗  

D. 纳武利尤单抗单药

 

2. TMB高的NSCLC患者,一线给予免疫联合免疫治疗比化疗降低了多少疾病进展的风险?

A.58%   

B.18%   

C.12%   

D.42%


答案:1.A 2.D


注:NSCLC=非小细胞肺癌;TMB=肿瘤突变负荷;PD-1/PD-L1=程序性细胞死亡蛋白-1及其配体;CTLA-4=细胞毒T淋巴细胞抗原-4;PFS:无进展生存率;HR=风险比;ORR:客观缓解率;AE:不良事件;TRAE=治疗相关不良事件


参考文献

Hellmann MD, et al. Presented at 2018 AACR.


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