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银屑病皮肤微循环改变研究进展

2018-09-06 09:06 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:费文敏,汤华阳,杨森,张学军等, 安徽医科大学皮肤病研究所,安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科


银屑病是一种常见的慢性、复发性、炎症性皮肤 疾病,存在明显季节性,多在冬季复发或加重,夏季 缓解,严重影响患者美观及生活质量。其确切发病 机制尚不明确,目前认为与遗传因素、环境因素以及 免疫因素相关[1]。近年来,皮肤微循环改变在银屑 病发病机制中的作用日益受到重视。皮肤的微循环 分为微血管和微淋巴管,主要分布在真皮层及皮下 脂肪层。微血管由终末小动脉、动静脉毛细血管和后微静脉组成[2]。银屑病患者皮损、非皮损部位皮 肤微循环及甲襞微循环存在不同程度损害,包括微 血管、微淋巴管、血流量、血液流变学以及血管内皮 功能改变。


1 银屑病微血管改变


1. 1 微血管形态学改变 皮肤微血管形态学改变 是银屑病可检测到的最早的组织学变化[3]。微血 管异常在银屑病病理改变中有特征性意义,在疾病 发生发展中起着基础性作用。银屑病皮损处血管网十分发达,尤其是在水肿的真皮乳头内,毛细血管数 量增多,迂曲,管径增宽、扩张,外观上呈血管瘤样, 毛细血管袢发夹样结构延长、扭曲成团,类似肾小球 的结构,周围有明显渗出[4-6]。毛细血管袢动脉部 分呈现静脉的特点,如血管基膜的均一性结构转变 为不均匀的单层或多层结构以及内皮间出现桥接窗 口,导致管壁通透性增加,这些改变也见于皮损周围 外观正常皮肤中[4-5]。与非皮损部位相比,皮损处 血管内皮表面积增加近4 倍,内皮细胞间间距增宽。 出现表皮增生之前,血管改变已经存在[3,5]。作为 全身性疾病,无甲受累的银屑病患者甲襞微循环也 出现异常,在银屑病甲患者中表现尤甚。Ribeiro 等[5]发现银屑病患者甲襞微循环毛细血管狭窄、密 度降低。我国学者研究发现,患者甲襞微循环障碍 主要表现为管袢模糊缩短、弯曲畸形,袢周渗出、袢 顶狭窄多见,输入枝血管变细,输出枝血管增粗,袢 周出血,障碍程度与病情严重程度呈正相关[7-8]。

1. 2 新生血管形成 目前认为,新生血管形成是 银屑病的发病机制之一[9]。新生血管为增生的角 质形成细胞和组织提供营养,促进炎症细胞迁移,对 银屑病发展和持续性至关重要。研究表明,皮损中 肿瘤坏死因子( TNF) 、血管内皮生长因子( VEGF) 、 内皮细胞刺激血管生长因子( ESAF) 、血小板源性内 皮细胞生长因子/脱氧胸腺嘧啶苷磷酸化酶 ( PDECGE/TP) 、转化生长因子( TGF) 、血小板衍生 因子( PDGF) 、缺氧诱导因子( HIF) 、白介素-8( IL8) 等促血管介质的含量升高; 在促进血管生成过程 中,辅助性 T 细胞 17( Th17) 分泌的白介素-17( IL17) 也起到了一定的作用[3-4]。血管生成素 VEGF-A 和 VEGF-B 通过与血管内皮细胞表面受体 VEGFR1、 2 结合刺激血管生成,其中 VEGFR-2 决定血管内 皮细胞增殖和迁移以及血管通透性增加[9]。在遗 传修饰小鼠中,过度表达 VEGF 可诱导银屑病样皮 损,对银屑病小鼠模型进行系统性抗 VEGF 及受体 治疗可抑制皮肤炎症,炎性细胞浸润和血管生 成[10-11]。皮损处血管内皮细胞中, IL-36γ 在 mRNA 翻译水平和蛋白表达水平上高度上调,与 IL-17、 IL23 和 TNF-α 的水平升高相关,后者可直接或间接参 与血管生成。IL-36γ 介导的局部内皮细胞分泌 IL-8 可促进皮损部位的血管增生[12]。皮损部位趋化素 样生长因子( CKLF1) 及其受体 CCR4 都高度表达, 在局部微环境中 TNF-α 的刺激下表达上调更为明 显。CKLF1 衍生肽 C19 以及 C27 在引起表皮高度 增生的同时能促进真皮微循环的增生[13]。皮损中角质形成细胞过度分泌 IL-33,介导肥大细胞分泌 VEGF 促进血管增生[14-15]。由于具有转分化和促血 管生成的潜能,间充质干细胞在血管生成中显得尤 为重要[16]。皮损局部微环境可诱导定植间充质干 细胞产生血管和炎症介质[17]。通过旁分泌和细胞 直接接触机制促进早期血管生成事件的发生、降低 血管内皮细胞的通透性。皮损处间充质干细胞中 EDIL3、 AMOT 和 ECM1 基因高度表达。EDIL3 是细 胞外基质蛋白,可促进血管生成和内皮骨架形成,可 能通过诱导 Bcl-2 基因的表达阻止内皮细胞凋亡。 ECM1 作为一种新型旁分泌因子可刺激血管内皮细 胞增殖和血管形成。AMOT 是血管生成抑制剂血管 抑素的受体,对特异性内皮细胞靶向牵引和血管生 成有一定作用[18]。


2 银屑病微淋巴管的变化


相比较于微血管改变,银屑病微淋巴管的变化 容易被轻视,皮损处真皮乳头淋巴管及毛细淋巴管 增生、密度增加、管径显著扩张[19]; 组织学研究发现 淋巴管从真皮较深部位向上移动,同时引流量增加, 渗透率较正常增加 7. 5 倍[20]。银屑病小鼠模型的 皮损中可观察到新生淋巴管形成,肥大细胞和巨噬 细胞分泌的淋巴生成素 VEGF-C 和 VEGF-D 通过激 活淋巴管内皮细胞表面受体 VEGFR-3R 调节淋巴 管生成[9,11,19,21]。血管生成素促进皮肤血管再生 的同时,也促进淋巴管的重构。表皮中 VEGF-A 过 度表达改变皮肤淋巴管生理功能,促进病理性淋巴 管再生和扩张,抑制 VEGF-A 及其受体可降低淋巴 管微循环的密度[20,22]。Ⅰ型跨膜糖蛋白( LYVE-1) 是皮肤淋巴管特异性标志物。淋巴内皮细胞VEGFA 通过 ERK 途径和解整合素金属蛋白酶 17 ( ADAM17) 介导 LYVE-1 溶蛋白性裂解,使其胞外 域脱落。在银屑病皮损部位,利用免疫组化可以观 察到 LYVE-1 胞外域脱落,提示这种变化可能在银 屑病新生淋巴管形成中起到一定作用[23]。


3 银屑病皮肤微循环血流变化


3. 1 血流量的改变 利用多普勒激光血流仪观察 银屑病皮损局部微循环血流灌注情况,在外观相同 的斑块中,血流灌注强度呈现明显异质性,非皮损部 位血流灌注强度也明显增加[24]。皮损部位血流量 较健康人增加 9~13 倍,周围正常皮肤处增加 2. 5~ 4. 5 倍[3],皮损部位血流灌注是非皮损处的 144% [20],经有效治疗后逐渐下降[25]。距离斑块直 径 4mm 范围内均有血流增加,但未见表皮变化和炎 症细胞浸润,进一步表明在组织学变化之前,微循环血流增加,可能是皮肤炎症、血管生成和斑块进展的 指标[20]。但银屑病患者甲襞微循环的血流灌注较 正常人下降,一方面可能是因为该部位血管内皮细 胞的功能更为复杂,另一方面可能是因为银屑病与 动脉粥样硬化有共同的发病基础[26],具体的原因尚 需进一步研究阐明。

3. 2 血液流变学改变 Vaya 等[27]发现银屑病患 者的纤维蛋白原水平、血浆黏度以及红细胞聚集能 力较健康人群升高,这些血液流变学指标改变可能 由代谢异常和炎症反应引起。红细胞的变形性是指 红细胞通过微循环时改变其形状以便于通过的能 力。Gornicki 等[28]发现银屑病患者红细胞内黏度增 加,红细胞平均容积下降,导致红细胞的变形能力下 降,此外 Na+-K+-ATP 酶的活性升高和 Ca2+-Mg2+ATP 酶活性下降也有一定作用。在高切变力及低 切变力下,患者红细胞变形能力均未下降,平均血红 蛋白浓度( CHCM) 、红细胞平均体积( MCV) 、红细 胞平均血红蛋白( HCM) 与健康人相比也没有差 异[29]。银屑病患者甲襞微循环的血流阻力指数升 高,与无甲受累的银屑病相比,甲银屑病甲襞微循环 的血流阻力升高幅度更大。血管阻力取决于三个因 素:血管管径( r) 、血管长度( L) 、血液黏度( n) ,阻力 R=( L·n) /r4。银屑病甲襞微循环血管阻力升高 和血流量减少的原因可能是血管内皮细胞的功能障 碍和炎症状态造成的管壁增厚、血管管径变小[26]。

3. 3 血管内皮功能改变 银屑病患者血管功能改 变的研究结果不完全一致。大量研究[30]表明中至 重度银屑病患者的血管功能受损,内皮功能损伤、氧 化应激和血管炎症是银屑病患者高心血管疾病风险 的基础。Sharma 等[31]发现银屑病关节炎患者血管 内皮功能受损,即使损伤尚未发生者,其内皮受损的 危险较正常升高,舌下含服硝酸甘油可改善内皮功 能,表明内皮细胞释放的一氧化氮减少是内皮功能 受损的原因。但 Hayek 等[32]的研究发现中度银屑 病患者与健康对照的血管内皮功能和动脉硬度没有 统计学差异,使用依那西普治疗后患者临床症状缓 解但治疗前后血管功能并没有受到影响。


4 皮肤微循环与银屑病治疗


患者出现银屑病临床症状和皮损之前,皮肤微 循环改变业已出现,经有效治疗,临床缓解之前,微 循环异常开始逐渐恢复。与自然病程相比,予以二 丙酸倍他米松/卡泊三醇乳膏局部治疗的皮损整体 灌注减少,红斑、浸润和脱屑随之减轻, SUM 评分降 低[24]。依那西普是一种 TNF 受体融合蛋白,从而阻断其促血管生成功能,引起真皮血管数量减少。 依那西普全身给药,皮损处典型微循环形态异常逐 渐恢复,临床 PASI 评分降低,随治疗时间推进,改 变更为明显,但在临床症状完全缓解的患者,微循环 异常仍然存在,这可能是银屑病易复发的结构基 础[6]。同样的结果也见于糠酸莫米松乳膏局部外 用和环孢素全身给药后[33-34]。予以生物制剂治疗 后,临床症状和微循环异常恢复的同时,炎症指标下 降,血液流变学异常也趋于正常[27]。


5 结语


微循环变化是银屑病重要的组织病理改变,在 各种致病因素的作用下出现结构和功能改变,引起 炎症反应的发生和维持。出现临床症状前微循环即 出现改变,治疗后微循环异常开始恢复后临床症状 才开始逐步缓解。因此,微循环改变可作为评估疾 病严重程度、药物疗效、病情监测的有效指标。国内 早期针对银屑病微循环的研究主要集中在甲襞微循 环的改变,针对皮损部位微循环改变的研究报道较 少。随着激光多普勒血流成像技术的成熟,以及激 光多普勒血流仪的推广,使得利用无创技术实时动 态监测皮肤微循环血流变化成为可能。


参考文献略。


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