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精神科联合用药前,务必了解这些事实

2018-09-07 09:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译,未经授权请勿转载。


使用精神药物的个体中,联合用药的现象十分普遍。众所周知,老年人是联合用药的高危人群;事实上,使用精神科药物对于联合用药的预测效力甚至强于高龄。一项针对美国人群的调查显示,使用抗抑郁药的个体中,联用至少一种精神药物的患者比例达38%,同时使用三种以上精神药物者也不在少数。


问题在于,精神科临床中,药物相互作用(DDIs)的表现形式复杂多变,既可能是每天都会遇到的常见副作用问题,也可能直接造成严重后果,甚至致死。即便如此,药物相互作用仍常常不能得到识别,或被误认为其他的临床现象。


在这一背景下,美国堪萨斯大学医学院著名精神药理学专家Sheldon H. Preskorn将围绕精神科临床实践中的药物相互作用展开系列论述,该系列的第一篇文章日前发表于Journal of Psychiatric Practice,聚焦于精神科药物相互作用的原因、意义及预防原则。以下为部分主要内容:


临床表现及重要性


精神科的药物相互作用几乎可以表现为任何临床现象,具有很高的迷惑性,这也可以解释其为何难以识别。医生并非看不到患者的异常表现,而是难以察觉到特定药物与这些表现之间的相关性。


具体而言,药物相互作用可能表现为以下形式:


1. 各种类型的严重不良事件(SAEs),如猝死、癫痫、心律紊乱、5-HT综合征、恶性高血压、恶性综合征(NMS)及谵妄。幸运的是,上述严重副作用虽偶有报道,但总体较为罕见。


2. 耐受性不佳。例如,患者对药物副作用特别敏感。


3. 疗效不佳。例如,患者难以从治疗中获益,症状改善不显著。


4. 表现为某些精神症状,干扰医生判断,甚至导致误诊。


5. 现患疾病的显著恶化。


6. 戒断症状或觅药行为。


一些人可能会认为,只有那些可能即刻造成灾难性后果的药物相互作用才具有临床意义,事实并非如此。例如,其他药物联用红霉素(CYP3A强抑制剂)时,患者在观察期内的死亡率为联用非CYP3A强抑制剂的抗生素时的5倍。


就精神科而言,当利培酮联用某种CYP2D6强抑制剂(如氟西汀)时,患者因锥体外系反应(EPS)而停药的风险为未联用CYP2D6强抑制剂时的3倍以上。众所周知,治疗依从性对于精神分裂症患者的长期转归具有重要意义;然而在实际临床中,我们可能会忽略药物相互作用及相关耐受性问题的角色,而单纯去责备停药的患者。没看见不等于没发生(not seeing is not the equivalent of not occurring),这一点在临床中需要注意。


精神科的特殊性


几乎所有药物在进入体内后都会显著影响生理功能。因此,医生必须牢记,只要用了药,患者就可能出现各种想得到及想不到的不适。


大脑的复杂性使然,相比于其他专科,理解和识别精神科的药物相互作用可能尤其困难。成年人脑由超过800亿个细胞构成,目前已发现了75种神经递质,且在接下来的10年中可能翻番。每种神经递质有2-17种受体亚型,以及各种各样的酶、转运体及储存机制,均可能成为药物的作用靶点。因此,现有药物完全可能导致未知且无法预测的药效动力学相互作用,且独立于医生及药师的评估而存在。


过去三十年间,精神科药物的研发取得了长足的进步;新药主要针对大脑起效,对外周系统的影响越来越小。然而,这也导致精神科药物相互作用的外周表现不甚明显,而集中体现在知情意层面,并可能与原有的精神症状相重叠,进而对识别构成了挑战。因此,精神科医生必须对药物的行为学效应高度熟悉,拥有高超的诊断技巧,并时刻有意识地将患者的异常改变与药物联系起来。


时代的挑战


自1988年氟西汀进入临床以来,精神科药物进入了蓬勃发展期。对于精神科医生而言,赶上形势也变得更加困难;面对大量的新型药物,需要考虑和权衡的因素也显著增加。


此外,过去几十年间,医学治疗已经从短期干预,如使用抗生素治疗急性感染,延伸至预防或维持治疗,如长期使用精神药物治疗抑郁症及精神分裂症。随着年龄的增加,各种预防性药物的使用也随之增加,且常持续使用数月、数年甚至终生。这些因素均导致患者同时使用多种药物的可能性显著升高。


如上所述,使用精神科药物是多重用药的强高危因素。一方面,精神疾病患者共病躯体疾病的风险高于常人,进而需要联用精神药物及躯体疾病药物;另一方面,精神疾病之间也常出现共病。过去20年间,联用多种精神药物的患者比例较前升高,可能与药物可及性的升高及药物机制的高度特异性(如选择性抑制5-HT再摄取)有关。药物机制的专一性可能带来更好的耐受性,但也可能对疗效造成限制,导致患者需要联用其他药物,以全面覆盖症状及改善转归。


需要注意的是,药物相互作用可能并非局限于两种药物之间。例如,当患者同时使用A、B、C、D、E五种药物时,A和B可能产生某种合并效应,并对C、D和/或E产生影响。从这一角度出发,用药种类越多,潜在药物相互作用的性质及组合也越复杂。


合理联用的原则


对于包括精神科在内的任何科室医生而言,为了合理地联用药物,以下三个问题必须首先得到解答:


1. 我为什么要使用多于一种药物,一种药物为什么不够?


2. 这些药物之间有相互作用吗?


3. 如果有的话,有没有数据支持其安全性、耐受性及疗效?


临床中,医生联用多种药物的原因主要有以下五种:


1. 患者同时罹患多种疾病;


2. 疾病处于需要强化干预的阶段;


3. 对抗治疗过程中出现的不良反应;


4. 增强现有治疗的效果;


5. 加速起效。


第一种原因最为明显:如果患者罹患多种疾病,按常理即必须使用多种药物,分别负责治疗不同疾病。尽管适应证不同,但药物相互作用是基于药代/药效动力学而非指征,故药物相互作用同样需要考虑,包括治疗方案中不太显眼的药物。


第二种原因对于精神科而言尤为重要。例如,双相障碍及分裂情感性障碍的病程及症状群相当复杂,不同时相的患者可能需要不同的药物治疗方案。尽管心境稳定剂仍是治疗的基石,但患者经常需要在不同时段联用抗抑郁药、抗精神病药、抗焦虑药,或者另一种心境稳定剂。这一情况与癫痫高度类似:为了更好地控制癫痫,很多患者需要同时使用多种抗癫痫药。值得注意的是,一些常用的心境稳定剂(如丙戊酸盐、拉莫三嗪、卡马西平等)同时也是有效的抗癫痫药。


其他三种原因下,医生实际上是在直接利用药物相互作用。最理想的状况是,医生已经完全掌握了该病的病理生理学及药物的相关效应。治疗帕金森病时,左旋多巴与其他药物联用时可产生不同的药物相互作用及治疗效应,人们的了解相对较多,而精神科领域则没那么幸运。然而,以下原则或有助于在精神科实现合理的药物联用:


1. 确认联合用药可以对疾病的病理生理学或病因学产生有利影响。


2. 已有充分证据显示,相比于单药治疗,联合用药的疗效(包括性价比)更好。


3. 相比于单药治疗,联合用药不应带来明显更多的安全性或耐受性风险。


(1)药物的血药浓度治疗窗不应过窄;


(2)药物自身的耐受性不应太差。


4. 药物之间不应产生显著的药物相互作用,包括药代动力学及药效动力学相互作用。


5. 就机制而言,联合用药在理论上应可以增强所需要的疗效。


6. 参与联用的药物机制应单纯,如只有一种主要作用机制(例如,SSRIs优于阿米替林或喹硫平)。


7. 参与联用的药物不应具有过于复杂的作用机制(例如,避免联用单胺氧化酶抑制剂与其他药物)。


8. 参与联用的药物不应具有相同的机制。


9. 参与联用的药物不应具有相反的机制,除非用于改善一种间接激动剂的不良反应(如使用曲唑酮阻断SSRIs针对5-HT2A受体的效应)。


10. 参与联用的每种药物代谢过程应简单。


11. 参与联用的每种药物的半衰期应适中。


12. 参与联用的每种药物应具有线性药代动力学特征。


文献索引:Preskorn SH. Drug-drug Interactions in Psychiatric Practice, Part 1: Reasons, Importance, and Strategies to Avoid and Recognize Them. Journal of Psychiatric Practice 2018;24;261–268

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