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右美托咪定在神经损伤中的保护作用及分子机制

2018-09-07 09:03 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:单阳阳,王浩,刘洪涛,中国医科大学附属盛京医院麻醉科

 

右美托咪定(dexmedetomidine,DEX)是一种新型、高效的麻醉辅助用药,其镇静作用主要通过下丘脑腹外侧视前区(VLPO)神经元环路调节觉醒,与生理睡眠过程非常相似,而其他类别的镇静药物都是通过VLPO下游的γ-氨基丁酸(GABA)受体发挥作用,因此临床应用有很大优势。关于DEX的基础和临床研究越来越深入,近年研究较多的是其神经保护作用,深入了解其作用机制有助于指导临床用药。现对其神经系统的保护作用及相关机制进行综述。

 

1.抑制炎性反应

 

神经系统遭受创伤时,机体可以发生一系列炎性反应。急性脑损伤产生的大量坏死细胞及相关分子激活了核因子(NF)-κB/环氧合酶(COX)-2途径刺激白细胞介素(IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性因子及黏附因子的释放增加,引发炎性反应,加重神经系统内皮细胞损伤引起细胞凋亡。脑缺血再灌注损伤后腹腔注射DEX,通过NF-κB/COX-2途径减少炎性因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放,不仅可以减轻脑组织质量损失,还能显著改善幼鼠成年后的认知功能障碍。

 

此外,DEX预处理缺氧后的成年小鼠,能通过α2受体显著抑制NF-κB和COX-2激活,使凋亡蛋白caspase-3、Bax水平降低,发挥抗炎及抗凋亡的作用,减轻脑水肿以及海马CA1区的神经元退行性变。然而,DEX对IL-10的升高没有抑制作用,且不能被阿替咪唑抑制,说明脑组织缺血缺氧后的IL-10升高并不是通过α2受体途径。

 

Toll样受体4(TLR4)及α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAchRs)在中枢神经系统的炎性反应中发挥重要作用。DEX能通过刺激迷走神经,兴奋α7nAchR和TLR4发挥抗炎作用。在大鼠压迫性脊髓损伤(SCI)模型中,DEX预处理激活了神经元中α2/PI3K/Akt/Ly6h和α7nAchR/PI3K/Akt/PU.1信号通路,引发一系列瀑布式反应,上调α7nAchR,下调TLR4,增加乙酰胆碱的表达,抑制凋亡,改善大鼠SCI后的运动功能评分,且该作用与小胶质细胞和星形胶质细胞无关。

 

2.减少氧化应激反应

 

研究结果表明,高氧提高了新生鼠氧化应激水平,而DEX预处理后恢复了还原型谷胱甘肽与氧化型谷胱甘肽的比例(GSH/GSSG),降低了脂质过氧化产物丙二醛水平,发挥抗氧化作用。Zeng等还发现,在糖尿病大鼠脑缺血再灌注时,活性氧产物NOX升高,引起丙二醛升高,DEX在增加抗氧化产物超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶活性的同时,还能抑制小胶质细胞释放NOX2减少丙二醛,抑制神经元退化,减轻糖尿病大鼠神经系统损伤。同样,在氧糖缺失/复氧复糖模型中,DEX能降低大鼠海马神经元中丙二醛的水平,提高超氧化物歧化酶活性,上调8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶(OGG1)mRNA表达,减轻神经细胞氧化损伤。

 

3.调节细胞外信号转导因子

 

细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)是耦联细胞内信号转导与细胞存活和神经保护的关键酶,被N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体激动剂、神经营养因子、G蛋白等多种因素激活,激活后能够进入细胞核作用于c-fos、c-jun等转录因子,促进某些基因的转录与表达,与细胞的增殖和分化密切相关。DEX通过咪唑啉Ⅰ受体,激活磷脂酶C,促进海马区ERK1/2磷酸化,抑制神经元死亡。DEX激活ERK1/2后,可以促进组蛋白H3的乙酰化,调节基因的转录与表达,同时还能促进星形胶质细胞释放脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF),但不影响神经元BDNF的转录与表达,这也是DEX调节星形胶质细胞间接发挥神经保护作用的机制之一。

 

在蛛网膜下隙出血和脑缺血再灌注损伤时,DEX能同时激活ERK1/2和PI3K/Akt/GSK-3β信号通路,减轻脑水肿,降低脑梗死面积,抑制海马CA1区和皮质区的神经元死亡,减轻神经功能的损伤。体外实验结果表明,低浓度的DEX通过提高ERK1/2的磷酸化水平诱导神经干细胞增殖和非选择性分化,减轻海马神经元损伤,但高浓度的DEX对干细胞的增殖则发挥抑制作用。此外,Zhai等的研究还发现DEX通过抑制扁桃体杏仁核ERK1/2的磷酸化,减轻罗哌卡因诱发的负面情绪和癫痫发作,可能与DEX下调扁桃体c-FOS和c-CREB的表达,进而抑制突触后神经元过度激活,发挥抗惊厥作用有关。

 

4.调节突触可塑性,增强海马长时程增强(LTP)效应

 

突触可塑性是学习记忆的重要基础,其中包括结构和功能的可塑性。海马LTP是指强直刺激作用神经通路后产生的神经突触传递效能长时间增强的现象,可以反映学习记忆形成过程中神经元的生理活动,是突触功能可塑性的表现形式。七日龄大鼠应用中等剂量DEX,引起轻微的呼吸抑制,但并不损伤成年期的突触可塑性,证实了发育期应用DEX是相对安全的。

 

脑缺血缺氧可以引起缺血后长时程增强(i-LTP),而复合应用DEX,一方面抑制突触前膜去甲肾上腺素和谷氨酸的释放,发挥突触前抑制而减弱i-LTP;另一方面,DEX通过使突触后膜处于超极化,抑制β受体及其下游的cAMP/PKA途径,减少NMDA受体的激活,因此,β-cAMP/PKA细胞内信号通路可能涉及DEX调节提高突触可塑性保护机制中。此外,DEX与突触前膜的α2受体结合后,抑制电压门控钙离子通道,减少星形胶质细胞释放谷氨酸,还能加强星形胶质细胞对谷氨酸的重新摄取能力,减轻谷氨酸的兴奋毒性,增强LTP,抑制神经元凋亡,减轻神经系统损伤。

 

然而,有研究结果显示,在大鼠体内实验,镇静剂量的DEX可能通过减轻大鼠海马CA1区的LTP发挥镇静作用,该抑制作用可能是通过咪唑啉Ⅰ1型受体和α2受体共同完成。DEX调节LTP的具体机制复杂,产生的效应与LTP发生的时间和程度密切相关。

 

5.调节自噬和凋亡

 

自噬是一系列自噬体结构演变的连续动态过程,由自噬关联基因(autophagy related gene,ATG)执行精细的调控,细胞自噬过度或不足都可能引发相关疾病。微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ可以反映自噬发生的程度,而自噬相关基因Beclin1是维持自噬和凋亡负反馈平衡的关键。自噬和凋亡是机体内细胞程序性死亡的不同方式,两者的发生过程完全不同却又相互联系。一方面,髓核线粒体蛋白3(BNIP3)通过与线粒体膜上Bax结合后激活线粒体自噬,促使细胞质内cyt-c及下游cleaved-caspase-3增加,诱导凋亡的发生。

 

另一方面,自噬被阻断后,又使细胞向凋亡转化。在脊髓缺血再灌注损伤(SCIRI)中,鞘内注射DEX可以通过激活自噬,促进自噬相关蛋白Beclin1和LC3基因的转录和蛋白表达,提高神经元的数量,维持运动神经元的形态和功能,提高神经功能评分,改善下肢运动功能发挥神经保护作用。另外,DEX应用于创伤性脑损伤后,可以通过抑制PI3K/Akt/雷帕霉素靶蛋白(mTor)信号通路,使脑组织含水量和NDS评分减低,逃避潜伏期缩短,同时下调微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ的表达水平抑制海马区神经元自噬,提高海马区神经元的存活率,改善运动和认知功能。

 

体外实验还发现,DEX处理缺血再灌注损伤的神经元-2a细胞,可以降低线粒体膜电位,抑制细胞色素C由线粒体向细胞质的释放以及caspase-9和caspase-3的激活,减轻缺血再灌注引起的神经元凋亡。自噬和凋亡是一个复杂的过程,在细胞的存活和死亡过程中都发挥重要作用,机制复杂,DEX调控自噬与凋亡的机制还需要进一步探究。

 

6.减轻麻醉药物引起的神经损伤

 

DEX能通过激活PI3K/Akt的同时抑制P38/MAPK信号通路,增加线粒体膜的稳定性,减轻七日龄大鼠异氟烷暴露引起的神经损伤。Wang等研究发现,DEX能抑制新生鼠丙泊酚反复暴露引起的海马区神经元凋亡,改善成年后学习记忆能力和认知功能,且该保护作用可能是通过抑制PI3K/Akt/GSK-3β和信号通路的激活实现的。

 

此外,DEX还可以激活JAK/STAT信号通路,促进抗凋亡基因Bcl-2、Mdm-2表达及cAMP反应元件结合蛋白(CREB)的磷酸化,CREB调控的转录能增加脑源性神经营养因子(BDNF)表达,改善老年大鼠异氟烷麻醉引起的术后认知功能障碍(POCD)。然而,近年研究结果表明,七日龄大鼠高频率应用DEX,能引起原发感觉脑区细胞变性和凋亡,提示DEX具有潜在的神经毒性。在临床应用过程中,DEX联合舒芬太尼能够提高下肢骨折手术患者术后镇痛效果,降低恶心呕吐的发生率,改善患者的细胞免疫功能,但由于其能导致心动过缓,对于服用地高辛、β受体阻滞剂等引起心动过缓药物的患者以及肺动脉高压的患者应尽量避免应用DEX。

 

因此,DEX作为临床麻醉辅助用药还有一定的局限性,在一定程度上限制其发挥神经保护作用。DEX在临床应用时的疗效和优势越发明显,且在多种神经系统损伤中,都被发现存在不同程度的保护作用,因此决定了DEX的独特优越性,目前已成为广泛应用的麻醉辅助用药。近年DEX的神经保护作用也受到广泛关注,特别是对于婴幼儿及老年人麻醉的神经保护、改善术后学习记忆损伤和术后认知功能障碍,但大部分都仅限于动物或细胞实验,关于DEX的临床应用安全性的报道还非常少。因此,对DEX相关作用机制的研究,有助于确保其安全性和有效性,对其临床用药指导具有深远意义。

 


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