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张会来教授专访|PD-1/PD-L1信号通路及其单克隆抗

2018-09-08 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

2018年8月31日至9月2日,“海河卫生与健康国际大会”第二届天津国际淋巴瘤高峰论坛(TILS)在风景秀丽的天津海河之滨召开。医脉通小编奔赴大会现场,对天津医科大学肿瘤医院张会来教授进行了专访。详情如下:


1.说到PD-1/PD-L1信号通路必然会提到肿瘤微环境及肿瘤免疫机制,目前淋巴瘤微环境中涉及PD-1/PD-L1信号通路的重点关注细胞哪些?


张会来教授:目前PD-1/PD-L1信号通路的研究进展非常快,从治疗到机制都在不断地发展,部分内容尚存争议,目前谈论较多的是T淋巴细胞。PD-1在T淋巴细胞表面表达,PD-L1在肿瘤细胞表面表达,但实际上两者存在一定的交叉。同时在肿瘤微环境中,也存在PD-1/PD-L1信号通路的表达,这是十分复杂的体系。


PD-1、PD-L1结合后导致的免疫逃逸机制还涉及到NK细胞。NK细胞的活性被抑制,影响其增殖;Treg细胞增殖增加,影响T淋巴细胞功能,造成T淋巴细胞功能衰竭,包括T淋巴细胞的凋亡,最终导致免疫抑制,这是目前基本的肿瘤免疫抑制体系的理论。


2017年我们也曾中标国家自然科学基金项目并发表文章,研究PD-1/PD-L1信号通路,其可引起免疫逃逸,但还存在肿瘤细胞内部作用机制,即PD-1/PD-L1信号通路相互结合后,可以影响PI3K/AKT/mTOR通路,促进肿瘤细胞的增殖。所以,在肿瘤微环境中,既有免疫逃逸又有肿瘤增殖,相关的机制还需要进一步的研究。


2.不同淋巴瘤亚型的微环境状况存在不同,比如DLBCL和HD肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达存在明显差别,这是否为PD-1/PD-L1单克隆抗体在DLBCL和HD疗效差别的唯一原因?而这些表达的差异性意味着在发病机制机理方面存在怎样明显的差异?


张会来教授:DLBCL和HD肿瘤微环境中PD-1/PD-L1的表达存在明显差别,是其疗效存在差异的原因。目前已有多项临床数据证实,PD-1抑制剂在复发难治HD患者中,特别是移植后的患者,疗效可达到70%。


在DLBCL的治疗中,疗效的差异十分显著。在DLBCL患者中,肿瘤细胞高表达PD-L1亚型,对于PD-1抑制剂的效果会好一些,如原发纵隔大B细胞淋巴瘤、EBV阳性大B细胞淋巴瘤等,可能是未来PD-1抑制剂治疗的适应证。


但是目前总体来看,PD-1抑制剂对于DLBCL的疗效欠佳,究其原因与肿瘤微环境中T淋巴细胞的浸润较少有关:与滤泡细胞淋巴瘤相比较,DLBCL肿瘤微环境中浸润的T淋巴细胞较滤泡细胞淋巴瘤少,其中存在较多的肿瘤细胞,故PD-1抑制剂在滤泡细胞淋巴瘤中的治疗效果优于DLBCL。


而在HD中同理,有多种机制可以导致HD肿瘤PD-L1的高表达,从而使PD-1抑制剂产生较好疗效,包括:EBV相关机制、9p24位点基因扩增等。


在实体瘤中,还存在一些预测PD-1抑制剂疗效的指标,但是这些指标是否同样适用于淋巴瘤甚至是血液肿瘤,尚需相应研究结果的支持。目前有些亚型可能存在EBV相关的背景,它编码的基因可以导致PD-L1表达的上调,如与EBV病毒感染密切相关的NK/T细胞淋巴瘤。EB病毒的感染可能导致PD-L1的高表达,PD-1抑制剂在这些亚型患者的疗效可能优于低表达亚型。


3.如何看待部分无PD-1/PD-L1表达病例对PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗有效的情况,及有PD-1/PD-L1表达病例对PD-1/PD-L1单克隆抗体治疗无效的情况?


张会来教授:这个通路的机制很复杂,除了看PD-1/PD-L1表达的情况,还需要看肿瘤微环境的情况。有的患者肿瘤微环境很差,都是肿瘤细胞,仅有少量的T淋巴细胞浸润,虽然可以检测到PD-1/PD-L1表达,但是使用PD-1/PD-L1单克隆抗体阻断通路后,并不能有效改善微环境,所以效果欠佳。


有的患者肿瘤微环境中PD-1/PD-L1虽然呈低表达,但是可以影响到肿瘤微环境,微环境中也有很多表达PD-1/PD-L1通路的细胞,对它们进行阻断,可以影响肿瘤微环境,反过来影响肿瘤细胞,产生疗效。所以这个复杂的机制还有待于进一步的探索。

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