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2018 CSCO | 张力教授:免疫治疗的毒性分级和管理

2018-09-24 09:07 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

9月20-23日,第二十一届全国临床肿瘤学大会暨2018年中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会在厦门国际会议中心隆重召开。9月21日上午,中山大学附属肿瘤医院的张力教授做了题为《免疫相关不良反应(irAE)分级及临床管理》的主题报告。使国内同道了解国外免疫药品的使用方法以及一些国产的PD1产生的特异性的不良反应的处理。


irAE需要不同的管理方法


目前临床上常见的免疫相关不良反应主要为免疫检查点抑制剂即CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂这两类的不良反应。


irAE与靶向治疗和化疗AE有不同机制。化疗是靶向快速分裂的肿瘤细胞,由于治疗的非特异性,所以导致AE多样性。靶向治疗靶向驱动肿瘤生长的特异性分子,也可以作用于整租组织的特异性靶点。I-O治疗是靶向免疫系统,副反应也是免疫系统激活导致独特的AE。


I-O治疗呈现出来的某些AEs或许类似其他治疗的AEs,但由于机制不同,需要不同的管理方法。 


irAE反应的特点 


irAE整体发生率低于化疗,耐受性良好。


尽管irAE发生时间不同,大部分irAE是可逆的。


irAE在不同系统缓解时间不同,与预防和及时治疗有很大的相关性。


Nivolumab免疫相关不良反应在胃肠道和肝脏毒性缓解时间较快,内分泌症状所需要的缓解时间较长。


免疫联合治疗irAE的发生率则会更高。


免疫治疗安全管理至关重要



常见irAE的分级与处理


皮肤毒性


使用CTLA-4抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂出现免疫性相关皮疹的发生率分别为47%-68%和30%-40%,但3~4级皮肤毒性十分罕见。


1级:避免接触皮肤刺激物;避免暴露在阳光下;局部使用润肤剂;抗组胺药和/或糖皮质激素(弱效)霜剂。继续ICPi治疗。


2级:每日一次局部使用类固醇激素(中效)霜剂,其余同上。


3级:暂停ICPi,其余如上(强效)。


4级:中指ICPi治疗,并立即与皮肤科医生会诊,开始应用经静脉给药的糖皮质激素。


腹泻和肠炎 


发生腹泻与肠炎的患者使用CTLA-4抑制剂的腹泻发生率为27%-54%,肠炎发生率为8%-22%。使用PD-1/PD-L1抑制剂患者发生腹泻和肠炎的发生率远低于CTLA-4抑制剂,特别是3/4级患者(1%-2%)。


1级腹泻:可以继续应用ICPi。应给予抗腹泻药物(如洛哌丁胺)


2级腹泻:应暂停ICPi,患者应根据严重程度及其他症状,开始糖皮质激素治疗。如果3-5天内无改善,应进行结肠镜检查,而且如果存在结肠炎,应给予英夫利昔单抗。


3~4级腹泻:终止ICPi。收患者入院并启动(甲基)强的松静脉给药。消化科介入,并确保进行肠镜检查。 


疲乏 


疲乏是最常见的irAEs系统症状,可见于≤40%的CTLA-4治疗患者和16%~24%的PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者。常以1级毒性为主,但是仍然要引起重视。


首要处理措施:排除甲状腺功能低下、肾上腺功能减退症等继发性原因。


对于疲乏不可耐受的患者,可以使用10~20mg泼尼松治疗,短期糖皮质激素治疗即可起到良好作用。


PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者甲减发生率(3mg/kg,4%-10%)高于伊匹木单抗(3mg/kg,2%-4%),但严重毒性均较为罕见。 


甲状腺功能异常和垂体炎


PD-1/PD-L1抑制剂的甲减发生率(4~10%)高于伊匹木单抗(2~4%),单严重毒性更为罕见。 


伊匹木单抗治疗患者更易出现免疫性垂体炎,发生率约为0%-17%,而PD-1/PD-L1抑制剂治疗患者则较为罕见(<1%)。Nivolumab和伊匹木单抗联合治疗时,下垂体炎的发生率为约8%。 


由于出现内分泌症状后缓解时间相对较长,出现内分泌不良反应应及时咨询内分泌专家。  


少见不良反应


少见不良反应而言,输液反应、免疫性相关性肾炎、免疫相关性神经毒性、眼毒性发生率在0%-4%之间,应及时向相关专家寻求建议。


特殊人群


对于特殊人群处理,FDA发现在收集了873例有基础自身免疫疾病的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂后,中度以上的irAE患者仅有5%左右,目前看来还是比较安全。针对既往曾出现irAE的患者再次接受免疫治疗后,会有超过50%的病人出现相同或新的irAE,且仅有8%的患者可出现免疫应答。接受激素治疗患者的疗效,长期大剂量使用激素可控制患者不良反应的同时会使免疫治疗的疗效降低。所以控制激素的使用具有一定的意义。


总结


免疫检查点抑制剂与化疗、靶向治疗的机制不同,导致的不良反应谱不同,肿瘤免疫治疗耐受性相对良好。

在出台新的早期诊断和分级管理后合理应用控制措施十分重要。

而针对特殊人群的irAE管理需要谨慎,应根据个体化的风险获益来决定治疗选择。


张力教授透露,我国疫治疗的毒性分级和管理指南有望今年出台。NCCN和ESMO都已推出相应的指南,CSCO IO学会会结合我们国内的用药(比如国内自主研发的PD-1),争取在今年出台中国免疫治疗的毒性分级和管理指南。

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