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妊娠期代谢性疾病与胎盘发育

2018-09-30 09:10 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:范秀军,黄晨,陈指龙,王鹤霏等,中国科学院深圳先进技术研究院生殖健康实验室


摘要:通常妊娠期代谢性疾病的症状会伴随着胎儿和胎盘的娩出而缓解、暂时或完全恢复,所以胎儿和(或)胎盘在妊娠期的存在被认为是妊娠期代谢性疾病的主要病因或诱因。文章对妊娠期代谢性疾病与胎盘发育相关研究进行阐述,以期通过对现有研究进展、研究方法以及近期研究趋势的了解,为本领域将来的研究方法和方向、疾病的早期诊断和防治以及改善孕期和母子健康提供参考和依据。


关键词:妊娠期糖尿病;子痫前期;胎盘发育;靶向治疗


代谢性疾病通常发生于中老年人,随着当今生活与工作方式的改变,代谢性疾病的发病呈现年轻化趋势,育龄人群发病率逐渐增高。随着我国生育政策的开放,高龄代谢性疾病对母胎健康以及子代健康的影响已成为严重的公共健康问题,但妊娠期代谢性疾病的发病机制和诱发因素目前尚不明确,尚未能实现早发现、早治疗,进而严重地影响了母子妊娠期和产后健康。
 
1.妊娠期代谢性疾病的种类与特点


 在正常妊娠过程中,机体在激素(如孕激素、雌激素等)的作用下,会发生许多生理性变化,如胰岛素抵抗(IR)等。同时,妊娠期间的生理特征使得孕妇易发代谢性疾病。妊娠期常见的代谢性疾病包括妊娠期高血脂症、妊娠期糖尿病(GDM)等。


1.1    妊娠期高脂血症    孕期高糖、高热量、高胆固醇和高饱和脂肪酸饮食会促进孕妇高脂血症的发生。在妊娠早、中期,血浆中高三酰甘油(TG)和低高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)与GDM的高发呈正相关,血浆中总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)与GDM的发病率不相关[1];而妊娠各时期TC、非HDL-C和TG高以及妊娠晚期HDL-C低均与子痫前期发病相关。另有研究发现,高脂血症还可导致妊娠期高血压,早产、大于胎龄儿发生率升高,而与小于胎龄儿发病不相关[2]。
1.2    妊娠期糖尿病    是指妊娠期发生或者首次发现糖耐量异常的症状,通常在妊娠结束后症状显著改善。妊娠期间体内胰岛素敏感性降低、餐后血糖显著升高。胰岛中B细胞增加胰岛素的分泌,平衡母体胰岛素敏感性的降低。当孕妇体内胰岛素的产生不能平衡胰岛素抵抗症状时,就会发生GDM。
       
GDM患者的高血糖影响胎儿血糖,促使胎儿胰岛素分泌增多。过多胰岛素分泌导致巨大儿的发生。另外,胎儿血液和羊水中胰岛素的浓度也与发生巨大儿的比例密切相关。胎儿过大易造成肩难产和新生儿窒息。胎儿接触高血糖在产后也易发生其他的综合症状,包括呼吸窘迫综合征、心肌病、低血糖、低钙血症、低镁血症和高黏血症等。宫内高血糖将会使GDM子代肥胖、2型糖尿病及代谢性综合征的风险增加2倍以上。
1.3    妊娠期高血压和子痫前期    妊娠期高血压是导致我国孕产妇死亡及胎儿生长受限、胎儿窘迫及围产儿死亡的重要原因之一。在妊娠20周后出现血压升高和蛋白尿,并出现头痛、眩晕、恶心等症状;如治疗不当会发展成为子痫,危及母胎生命安全。妊娠期高脂血症和GDM均可以增加妊娠期高血压和子痫前期的发生率,并且子痫前期和妊娠期高血压的发病机制及远期后遗症方面都存在明显的相似性,例如都与胰岛素抵抗、内皮功能紊乱、高尿酸血症、高半胱氨酸血症及高凝状态等密切相关[3]。因此,有学者提出:GDM尤其是子痫前期亦是一种代谢综合征。
 
2.妊娠期代谢性疾病胎盘发育的特点
       
胎盘作为母体与胎儿联系的纽带,是维持妊娠的重要临时性器官,承担着诸多生理功能,如营养物质交换、内分泌调节、免疫保护等。若胎盘的形态结构发生改变,母胎间的动态平衡打破,则母体与胎儿的健康会受到影响。妊娠期代谢性疾病与胎盘的结构和功能密不可分,滋养层细胞合体化、浸润和血管改建异常普遍存在,也是其重要病理特征。


2.1    妊娠期高脂血症胎盘发育的特点    胎盘在高脂血症中表现出高脂质累积、脂肪酸酯化分子mRNA和蛋白表达升高[如过氧化体增殖物激活型受体γ(PPARγ)等]及脂肪酸转运相关分子表达偏低。子代表现为血液循环中部分必需脂肪酸偏低,可能影响子代的发育和健康[4]。正常情况下,子代获得的脂肪酸种类主要取决于母体血液循环中的脂肪酸种类,但胎盘会有选择性地转运具有重要生理功能的长链不饱合脂肪酸,特别是omega-3。虽然目前具体机制不清,但在妊娠期间增加omega-3摄入有助于延长妊娠期、促进胎儿生长和减少妊娠并发症[5]。
       
另有研究表明,大鼠在妊娠期间高脂喂养可使妊娠早期滋养细胞侵入增加2倍,并且基质金属蛋白酶9(MMP9)表达增加,同时发现螺旋动脉的平滑肌显著增加。结果表明,高脂血症可改变滋养细胞浸润和螺旋动脉改造,进而导致胎盘发育异常和胚胎丢失,具体机制可能与高脂诱导孕期肥胖而引起的围植入期胎盘前体细胞[滋养层细胞(TE)和外胎盘锥(EPC)]转录组发生变化相关,进而引发后期胎盘发育与功能的改变[6]。深入分析发现,TE和EPC中与脉管发育和血管发生的基因均受到影响。形态学检查发现,在妊娠中后期胎盘微血管密度降低[6]。


2.2    妊娠期糖尿病胎盘发育特点    GDM患者胎盘具有纤维蛋白样坏死、绒毛血管病、胎盘绒毛成熟不良和胎儿有核红细胞数量增加、母体血管灌注不良(MVM)包括绒毛栓塞、蜕膜血管病变、核胞体结节增加、绒毛外围纤维沉积和妊娠期间胎盘体积、质量、容量、面积和厚度显著增加以及胎儿与胎盘质量比值小[7]等特点。
      
 胎盘成熟度是GDM 有效的预测指标,胎盘成熟度低的孕妇比胎盘成熟的孕妇GDM发病率高52.6倍[7]。然而,妊娠中期时GDM即将出现或是已经出现症状,同时此时也是胎盘绒毛脉管发生和血管发生的重要时刻。正常妊娠中期胎盘绒毛已经成熟和分支已经完成,而在GDM中表现为绒毛成熟不良和分支尚未完成,说明GDM在未出现临床症状之前胎盘已经发生了病理性变化。
       
然而,GDM妊娠中只有30%~40%在妊娠早期确诊。由于GDM胎盘也存在血管发生异常,研究者通过超声对胎盘在妊娠早、中期容量和胎盘血流指标变化进行前瞻性研究发现,GDM胎盘血管指数和血管血流指数在妊娠早、中期显著低于正常胎盘,而胎盘容量在妊娠早期没有差异,直到妊娠中期才显著增加[8]。相比胎盘容量或胎盘成熟度,妊娠早期血管血流指数可能是GDM更好的预测指标,但是否有效,仍需要大量临床数据进行验证。
       
胎盘的血管血流指数受胎儿胎盘的脉管发育和血管发生影响,受到促进和抑制血管生成因子的严格调控。而绒毛滋养细胞是这些因子的主要来源之一。通过分离GDM和正常妊娠滋养细胞的条件培养基处理胎儿胎盘内皮细胞,结果发现,GDM滋养细胞的条件培养基促进血管生成能力比正常组高出2.4倍,而趋化和迁移能力均降低,对增殖能力没有影响;深入分析发现,GDM滋养细胞血管生成素2(ANGPT2)、人肝细胞生长因子(HGF),KISS1和胎盘生长因子(PLGF)表达升高,而色素上皮衍生因子和TNF-α分泌减少[9]。


2.3    妊娠期高血压和子痫前期胎盘发育特点    子痫前期胎盘发育特点为螺旋动脉重构和滋养细胞浸润缺陷,影响胎盘形成,导致胎盘缺血,进而导致胎盘释放可溶性因子,引发全身性内皮细胞功能障碍,出现子痫前期的症状。在正常妊娠时细胞滋养细胞(CTB)浸入螺旋动脉并把小动脉转变成低阻力、大容量的血管,促进母体血液向胎盘供应。然而在子痫前期妊娠中,CTB不能穿透肌层去改造螺旋动脉,螺旋动脉肌层被纤维成分替换,血管腔仍窄小,导致胎盘血供不足。由于慢性缺血,子痫前期胎盘比正常胎盘质量低10%,脐带细,通常直径小于1cm[10]。
       
滋养细胞浸入螺旋动脉缺陷可能是由于滋养细胞分化缺陷造成的。滋养细胞在浸入内皮细胞分化过程中改变一系列分子的表达水平,包括细胞因子、黏附分子、细胞外基质、金属蛋白酶以及人白细胞抗原-G(HLA-G)等。在正常分化过程中,浸入的滋养细胞表面的黏附分子特性从上皮型转换成内皮型,完成“伪血管发生”的过程。而子痫前期患者的滋养细胞黏附分子表达没有上调或发生“伪血管发生”的变化。
 
3.胎盘发育异常与妊娠期代谢性疾病的关系

       
胎盘在妊娠期间可以分泌因子诱发母体发生代谢性疾病,例如胎盘产生的激素能拮抗胰岛素的作用,导致胰岛素抵抗增加,诱发GDM;胎盘来源的肝细胞生长因子(HGF)在调节母源肥胖的胎盘代谢中起作用[11]。
      
 胎盘在影响母体的同时,母体营养代谢异常也会影响到胎盘的发育和功能及子宫内的胎儿发育。胎盘组织代谢组学分析显示,相比于正常体重孕妇的胎盘,肥胖孕妇胎盘的代谢产物在抗氧化防御、核苷酸产生和脂质合成等方面存在差异,发生较严重的代谢转变[12]。
       
妊娠期代谢性疾病是母体、胎儿和胎盘间相互作用而发生的整体事件的综合体现,其中各方在这一过程中所起的作用不尽相同,具体的因果关系尚无定论,仍有待深入研究解决。
 
4.妊娠期代谢性疾病与胎盘发育现有研究方法的优势与局限性
       
妊娠期代谢性疾病的研究多从临床获取相应数据后,通过建立动物模型去验证或在已知的动物模型中验证,并通过动物模型进行防控等干预手段的研究,以期发现早期诊断方法和防治策略。动物模型的研究进展在很大程度上限制了妊娠期代谢性疾病的研究进程。


4.1    妊娠期糖尿病动物模型    妊娠期糖尿病动物模型现有的几种造模方法如下。
4.1.1    手术方法    切除妊娠期动物的部分胰腺,通过减少胰岛素的产生而达到造模目的,主要适用于难以操作的大型动物(如犬类),这种方法对实验人员的要求比较高,不适合大范围推广。
4.1.2    化学试剂诱导方法    通过链脲佐菌素(STZ)和四氧嘧啶(alloxan)破坏胰岛细胞,使胰岛素分泌不足引起血糖升高,建立疾病模型。此方法降低了造模成本,缩短了造模周期,可广泛适用于大小型动物,但此模型从特征上更加接近1型糖尿病,血糖代谢紊乱更严重,且产后不能恢复到正常血糖水平。
4.1.3    营养干预的方法    通过高脂饮食和高浓度葡萄糖灌注,引起妊娠期血糖上升或者葡糖糖耐量受损。优点是成本低,容易操作,接近于因生活水平提高或者肥胖引起的GDM,但忽略了基因敏感性的影响,同时成模率比较低。
4.1.4    基因干预法或转基因法    在基础研究中使用比较广泛,通过全身性转基因或组织条件性转基因敲除或过表达,从而引起妊娠期血糖代谢紊乱。这种方法可诱导自发性疾病模型和妊娠特有的疾病特征,但仅适用于小型动物,对于妊娠疾病的病因反映有限。
4.2    子痫前期动物模型    子痫前期常用动物模型的几种造模方法如下。
4.2.1    自发性子痫前期模型    实验动物经过子代重复交配,在自然培育的情况下妊娠期发生高血压。这种方法可自发诱导特有的疾病表征,可用于机制研究,但成本高、周期长、易变种。
4.2.2    手术子痫前期模型    通过手术钳夹腹主动脉或子宫动脉,减少子宫血流灌注,造成子宫胎盘缺血缺氧,从而引起妊娠期高血压。这种方法成模快、缺血部位明确,会出现蛋白尿、高血压,同时避免了药物对实验本身的干扰,但手术要求高、对动物创伤大、易感染,造模成功率受到影响,该模型没有滋养细胞浸润不足等病理改变。
4.2.3    因子诱导模型    增加妊娠期动物血清中可溶性血管内皮生长因子受体-1(sFlt-1)、缺氧诱导因子1α(HIF1α)、TNF-α等因子的水平,造成蛋白尿、高血压、胎盘发育畸形,但是这种方法没有描述滋养细胞浸润不足等状况。
4.2.4    基因缺陷模型    多采取敲除单个基因,观察该基因缺陷动物孕期是否会出现子痫前期样症状。基因法是目前研究子痫前期机制的主要方法,但是仅限于小型动物。
4.3    胎盘发育研究方法
4.3.1    滋养细胞特异性基因调控手段    为了研究单个基因对胎盘的影响,笔者的研究团队改进了囊胚慢病毒感染胎盘特异性基因调控技术,结合Tet-On诱导系统开发了可诱导性的胎盘特异性基因调控技术[13],实现在体可诱导性基因调控模拟人体发病情况,调控基因变化以复制疾病模型,验证关键基因在胎盘中表达缺失或者增多时对胎盘功能及发育的影响以及在疾病发生中的作用。但是这种方法对于实验人员的操作水平要求比较高,需要特定的病毒操作实验条件。
4.3.2    胎盘靶向纳米颗粒投递技术    胎盘的主要细胞构成为滋养细胞和血管内皮细胞,并在胎盘形成过程中伴随着大量的血管新生过程。本团队利用胎盘硫酸软骨素做为靶点,开发出了胎盘滋养细胞靶向投递技术[14]。另有研究报道,利用靶向血管新生的多肽包被纳米颗粒制备了胎盘靶向投递系统和利用噬菌体多肽筛选技术获得了胎盘血管特异性结合多肽[15],作为靶向分子制备了胎盘特异性的纳米药物投递系统。优点是解决了胎盘特异性给药的难题,降低了药物对其他组织的影响、毒副反应;但是制作载药体系对设备及工艺的要求比较高,同时控制体内外药物释放是靶向技术的难点。
4.3.3    无创影像诊断    通过超声、磁共振等方法对胎盘进行成像,从而直观地分析胎盘结果,研究胎盘的发育情况,做到无创诊断;但是,目前成像清晰度、准确度和精准度不高,需要穿刺等手段进一步确定,还需要用到部分包括一定低毒性或者放射性辅助试剂,影响胎儿健康。
 
5.展望
       
妊娠期代谢性疾病发病率的不断升高严重影响着孕产妇和胎儿母子两代人的健康,其具体的发病机制的揭示对于疾病的防治尤为重要。本文仅侧重于妊娠期代谢性疾病与胎盘发育的关系,但妊娠期代谢性疾病为母体、胎儿和胎盘间相互作用的整体反应结果。因此,具体研究时要全方面综合考虑各方面因素,结合临床发现、全身性基因调控技术、胚胎移植技术与胎盘特异性调控技术的综合应用,将会逐渐揭开母体、胎儿和胎盘在妊娠期代谢性疾病中所起的作用,为妊娠期代谢性疾病的防治提供理论依据。


参考文献:略


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