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To bridge, or not to bridge, 这还真是个问题——聊聊桥

2018-11-06 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑


接受口服抗凝治疗的患者在接受有创操作前,大多都会接受桥接抗凝以降低出血与栓塞风险。然而,到底怎样桥接才是合理的?众说纷纭中,很难有标准答案。本文将对抗凝治疗桥接进行简要论述,至于抗血小板治疗的桥接,则是另外一个故事了。


常用抗凝药物的特点


1. 维生素K拮抗剂


经典的维生素K拮抗剂华法林,通过抑制维生素K依赖的凝血因子——主要是II、VII、IX、X在肝内的合成而起到抗凝作用。尽管在口服后大约4小时血药浓度就可以达峰,但实际上抗凝起效时间主要看凝血因子的寿命,凝血因子(主要是II因子)更换一茬后才能起到抗凝作用。可是,在II因子耗竭前,蛋白C会先耗竭,这也是华法林初始阶段导致高凝的原因。目前认为,华法林起效需要2~3天,抗凝效果达峰需要5~7天。


表1  维生素K相关因子


停药之后,华法林失效也要等待新鲜凝血因子合成,因而需要2~5天。在严重肾脏病、肾功能波动较大或透析的患者中,因为仅有<1%的华法林需要通过肾清除,也仅有<1%的华法林可以被透析清除,因此华法林代谢不受影响。


2. 新型口服抗凝药(NOAC)


NOAC包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班,直接作用于循环血中的II或X因子,口服后起效仅需约1小时,半衰期也往往在10小时左右。相比于华法林,无论起效还是失效都十分迅速。


表2  NOAC特点


3. 肝素类药物


肝素类药物的代谢与分子量密切相关。


普通肝素(平均分子量15 kDa)在进入静脉瞬时便可起效,药物代谢速度与药物剂量有很大关系,浓度越高代谢越慢。有人研究过,分别静脉注射100 U/kg、200 U/kg或400 U/kg的普通肝素,半衰期分别为56、96、152分钟。一般停止给药3~4小时后,凝血恢复正常。


低分子量肝素(平均分子量4.5 kDa)皮下给药后约3~4小时即可达到最大抗凝效果,半衰期稳定为4~7小时,一般Bid应用。由于低分子量肝素受肾功能影响较大,且不像普通肝素一样可以使用aPTT、ACT来调整剂量,有研究认为,在CrCl<30 mL/min的患者中清除效率降低30%,因此需减半。


磺达肝癸钠(平均分子量仅1.5 kDa)皮下给药也可以在2~3小时达到最大抗凝效果,但半衰期较低分子量肝素长(约15~17小时),一般Qd使用。同样受肾功能影响很大,CrCl 30~50 mL/min时清除效率降低40%,因而需半量使用;<30 mL/min时,禁忌使用。


桥接Step 1:是否需要抗凝?


判断长期抗凝的适应证是否仍然存在,如不存在当然可以停止抗凝。比如,由于可逆原因造成的肺栓塞,推荐抗凝时间为3个月,患者若在3个月后仍接受延长抗凝治疗,则可以在侵入性操作前直接停用。


如患者今后仍需要抗凝,则需要根据患者的栓塞风险决定是否在操作期间停止抗凝。在汇总了近期研究的数据后有人提出,存在抗凝指征的患者围术期栓塞事件要远少于出血事件,比例可以达到1:5(无桥接抗凝)甚至1:13(有桥接抗凝),在不同的抗凝适应证中均是如此,即使仅计算严重出血事件也是如此。不过鉴于栓塞事件往往危害更大,这种比例在很多情况下是可以接受的。


2015年发表在NEJM上著名的BRIDGE研究,将1884名接受华法林抗凝的患者随机分入停止抗凝组与桥接抗凝组,发现在围术期常规桥接抗凝不仅无助于减少栓塞事件(0.3% vs 0.4%),还会大大增加严重出血风险(3.2% vs 1.3%, P=0.005)。Circulation上纳入此前34项研究的荟萃分析认为,如果接受桥接抗凝,患者发生围术期出血的风险会增加3.6倍,而栓塞的风险却并未因此降低。因此,评估患者的栓塞风险至关重要,不同适应证之间、相同适应证的不同患者之间差异很大。比如,一般来说机械瓣的栓塞风险较房颤和静脉血栓更高,各种适应证也可以分为高、中、低风险组。


图1  不同抗凝适应证中围术期栓塞与大出血对比


总之,不应该对所有患者常规进行桥接,栓塞风险较低的患者可以直接停止抗凝。


表3  不同适应证的栓塞风险


桥接Step 2:能否不改变抗凝方案?


如果确实需要抗凝,就需要考虑以下问题:在不更换抗凝方案的情况下进行侵入操作?还是更换为短效药物,仅在侵入操作短时间内停止抗凝?这取决于医者对出血风险的判断。


对很大一部分侵入性操作,由于出血风险较小或部位表浅易压迫,因而并不需要更改抗凝方案,但实际上往往由于患者或医者的担忧而不得不桥接。


表4  可能不需要改变抗凝方案的例子


桥接Step 3:如何桥接抗凝?


理想的桥接抗凝应该具有两个特点:①无抗凝时间尽量短以减少栓塞风险;②侵入操作期间尽量无抗凝以减少出血风险。


图2  理想的桥接抗凝模式


拿2017年ESC的心脏瓣膜病指南举例,我们来看一看华法林抗凝如何桥接(图3)。


图3  华法林抗凝桥接(来自2017年ESC心脏瓣膜病指南)


对于存在一定出血风险的侵入性操作,一般需要患者INR<1.5,但如果患者进行神经手术或需要腰麻、硬膜外麻醉则对INR要求更严,需要INR接近正常。上文提到华法林的起效与失效均较缓慢,因此可以在术前3~5天开始停用华法林(INR越高,停用时间越长),术前1天监测患者的INR,如不达标可给予小剂量维生素K。


停用华法林期间可以使用普通肝素或低分子量肝素替代。在术前12~24小时停用低分子量肝素,4~6小时停用普通肝素。由于普通肝素代谢较低分子量肝素更快,因此对于血栓风险较高的患者可以考虑在术前1天将低分子量肝素更换为普通肝素,并在术前6小时停用普通肝素以尽量缩短无抗凝时间。


术后恢复抗凝的时间,应根据患者的出血与栓塞相对风险而确定,通常在术后24小时内无明显出血就可以恢复口服华法林。华法林起效也同样需要数日,在早期甚至会引起高凝,可以在术后12~24小时或更晚使用普通肝素或低分子量肝素进行替代,直到INR到达治疗窗后停用肝素。华法林在术后可以与术前相同剂量起始,但要注意术后应用的抗生素等药物对华法林代谢的影响。


NOAC起效与失效较快,仅在合适的时间停用即可。根据目前的研究,如果加用肝素桥接不仅无法降低栓塞风险,反而会增加出血风险。同时,NOAC代谢受肾功能影响较大,因此需根据肾功能情况调整停药时间。


表5  2017年ACC非瓣膜性房颤专家共识围术期NOAC推荐


如果没有明显出血,NOAC可以考虑在术后24小时内恢复。但如果患者出血风险较高,也可以推迟至48~72 h甚至更晚。


总之,The first thing is to do no harm。近年来愈发积极的桥接抗凝,对栓塞预防作用偏小而出血事件显著增加,是时候仔细权衡出血与栓塞风险了。


参考文献:

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