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丝聚蛋白代谢的相关研究进展

2018-11-06 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

马捷,张学军, 安徽医科大学皮肤病研究所,安徽医科大学第一附属医院皮肤性病科


皮肤是人体最大的器官,也是生物与外部环境 的界面,具有屏障、免疫防御、体温调节等多种功能。 皮肤屏障功能不仅可以阻挡外界有害物质对人体的 伤害,还能防止体内营养物质的丢失以及维持皮肤 内的水分,与皮肤保湿关系密切。皮肤保湿功能的 一个重要参与者是丝聚蛋白前体,它由10 ~12 个串 联重复的丝聚蛋白组成。在角质层更替期间,丝聚 蛋白前体被水解处理后释放出多个 37kDa 丝聚蛋 白单体[1]。大部分功能性丝聚蛋白单体与角蛋白 中间丝相互作用并促进后者聚集,同时少量丝聚蛋 白交联到角化套膜上[2]。角质层上的丝聚蛋白经 各级蛋白酶完全水解后产生游离氨基酸及衍生物,后者作为天然保湿因子的重要组成成分,对维持角 质层水分至关重要[3]。


 1 丝聚蛋白的降解途径


丝聚蛋白是由位于染色体 1q21 的表皮分化复 合体转录形成的大蛋白,包含三个结构域: NH2-末 端钙结合结构域和两个重复亚基形成的结构域( A 型和 B 型) ,其中以 B 型重复结构域与丝聚蛋白的 降解过程最为密切。B 型重复结构域是肽基精氨酸 脱氨酶( 包括 PAD1、 PAD2 和 PAD3) 共同的体外底 物,丝聚蛋白经肽基精氨酸脱氨酶作用后,其阳性电 荷数减少,导致丝聚蛋白酸化,并从角蛋白中间丝脱 离[4],后在角质层的上层被蛋白酶( 如钙蛋白酶 1,胱天蛋白酶14 和博来霉素水解酶等) 进一步分解 形成氨基酸类的天然保湿因子,参与皮肤的水合 作用。

1. 1 钙蛋白酶 1 钙蛋白酶 1 是一种中性钙激活 蛋白酶[5],通过识别 B 重复结构域中的切割位点对 丝聚蛋白片段进行加工。Hsu 等[4]研究表明B 重复 结构域中至少存在四个钙蛋白酶1 的切割位点,对 丝聚蛋白水解片段进行测序,可得到 F1( TQTGSRTTG) ,F2 ( HTHSGHTHG) ,F3 ( GQTGDTTRH) ,F4 ( TGTGSRTTG、 MQSESIVPE) 4 个最常见的序列。基 于肽序列和肽片段的分子量,四个切割位点映射在 丝聚蛋白上分别为: HGLT↓TQTG, SGVS↓HTHS, GTTH↓GQTG 和 HGQS↓TQTG。Kamata 等[6]研究 证实,钙蛋白酶Ⅰ是去乙酰化丝聚蛋白降解的最佳 蛋白酶,它优先参与丝聚蛋白的加工过程并使之有 效地降解成不同质量的多肽,有利于天然保湿因子 的形成。

1. 2 胱天蛋白酶 14 胱天蛋白酶 14 是一种半胱 氨酸蛋白酶,其酶切后所形成的活性酶可降解多种 蛋白质,它所作用的蛋白底物特点是含有4 个特异 性胱天蛋白酶氨基酸及天冬氨酸残基末端[7]。 McGrath 等[8] 研究表明丝裂原活化蛋白激酶 ( MAPK) 信号通路的激活有可能加速胱天蛋白酶14 的表达。目前关于胱天蛋白酶 14 的作用说法不 一, Hoste 等[9]研究认为胱天蛋白酶14 可以促进丝 聚蛋白前体去磷酸化和蛋白水解以形成丝聚蛋白; Denecker 等[10]研究认为胱天蛋白酶14 在丝聚蛋白 的加工过程起到上游蛋白酶的作用,对多肽进行加 工后形成更小质量的肽,为高吸湿性氨基酸的形成 奠定基础。

1. 3 博来霉素水解酶 博来霉素水解酶是一种细 胞质半胱氨酸肽酶[11],在颗粒层和角质层中浓度较 高。Kajiya 等[12]认为博来霉素水解酶可能参与了 淀粉样 β 肽的降解,同时通过对博来霉素蛋白酶与 丝聚蛋白定位关系进行分析,发现博来霉素水解酶 与丝聚蛋白降解产物中的游离氨基酸,尤其与瓜氨 酸的释放密切相关[6]。博来霉素水解酶可能与胱 天蛋白酶14 协同作用,将各种氨基酸从有限质量的 肽中释放出来。博来霉素水解酶作为丝聚蛋白降解 途径的最后一步,对形成天然保湿因子非常关键。 除了以上 3 种关键酶之外,目前已证实的涉及 丝聚蛋白降解过程的蛋白酶还包括弗林蛋白酶、雌 激素内蛋白酶1、消旋酶、通道活化丝氨酸蛋白酶1 和弹性蛋白酶2 等[13]。在它们的共同作用下,丝聚 蛋白有序地进行降解。


2 丝聚蛋白降解产物及其修饰


2. 1 吡咯烷酮5-羧酸 吡咯烷酮5-羧酸由谷氨酰 胺自发转化而来[14],高吸湿性的吡咯烷酮5-羧酸与 角质层中的乳酸盐、糖类、尿素及无机离子等可溶性 低分子物质共同形成天然保湿因子,通过吸收周围 环境的水分并将其保留在角质细胞内[13],以达到维 持表皮水合的目的。同时,吡咯烷酮5-羧酸有助于 角质层的酸化,抵抗微生物活性,这对于正常皮肤屏 障的建立是很重要的。Sakai 等[15]的研究表明,丝 聚蛋白的水平降低,导致酸性衍生物减少,角质层的 pH 值升高,可影响多种丝氨酸蛋白酶和神经酰胺酶 的活性,其中丝氨酸蛋白酶活性不适当地上升导致 角质形成体降解,降低角质细胞内聚力并进一步破 坏表皮屏障,经皮水分丢失增加。

2. 2 反式尿素酸 反式尿素酸是组氨酸在组氨酸 酶( 即 L-组氨酸氨裂解酶) 的作用下转化形成的,也 是皮肤角质层中主要的紫外线吸收色团[16],目前认 为反式尿素酸与皮肤光保护作用密切相关; 在紫外 线照射下,反式尿素酸可通过异构化产生顺式尿素 酸,后者可作为皮肤免疫功能的调节剂[17]。Pendaries 等[18]研究已证实丝聚蛋白敲低引起尿素酸减 少,导致皮肤对于紫外线-B 敏感性增加,而紫外线B 可在 mRNA 和蛋白质水平改变表皮的分化程序, 引起角化细胞凋亡增加以及角质细胞的无组织纤维 基质减少,最终降低皮肤的水合作用。 皮肤表面水合状态和氨基酸及其衍生物的含量 之间呈显著正相关[11],后者还包括鸟氨酸、甘氨酸、 丝氨酸、脯氨酸、组氨酸和丙氨酸等[19]。这些氨基 酸主要是丝聚蛋白的降解产物,它们通过表面与水 分子之间的相互作用,达到皮肤锁水效果。


3 丝聚蛋白降解的影响因素


3. 1 丝聚蛋白基因突变 丝聚蛋白基因中与功能 相关的1 个或2 个等位基因发生突变,可导致丝聚 蛋白水平的降低或完全消失。Mlitz 等[20]在亚洲和 欧洲的寻常性鱼鳞病/特应性皮炎患者中已发现约 40 个丝聚蛋白突变位点,与丝聚蛋白基因相关疾病 的共同特征就是表皮的物理屏障功能受到破坏,伴 有一定程度的皮肤干燥与脱屑。不过目前关于丝聚 蛋白基因功能丧失的作用机制尚未完全明确。

3. 2 皮肤微生态 皮肤微生态与皮肤屏障之间存 在相互关系,当局部微生态平衡被打破时经皮水分 丢失量会增加,皮肤水合功能明显下降;损伤的皮肤 屏障可诱导炎性细胞因子的表达,后者主要通过降 低胱天蛋白酶14 的水平,影响丝聚蛋白的降解过 程,导致游离氨基酸等天然保湿因子减少,从而降低皮肤角质层的水合作用[21]。

3. 3 表皮内的生化参数 生化参数可影响多种蛋 白酶的活性,以 Ca2 + 最具代表性。在表皮颗粒层 中,高浓度 Ca2 + 不仅对表皮分化至关重要,而且涉 及多种蛋白质的表达和转录后修饰,如丝聚蛋白前 体的启动处理及角质化包膜丝聚蛋白的聚集等[22]。 当表皮渗透屏障破裂时,丝氨酸蛋白酶活性增加,促 进蛋白酶受体活化和 Ca2 + 流入,从而促进丝聚蛋白 降解、调节层状体脂质的分泌,修复皮肤屏障,维持 皮肤的水合功能。


4 结语


目前,丝聚蛋白及其降解过程的研究取得了一 系列突破性进展。近年来丝聚蛋白的降解途径及其 降解产物在皮肤保湿中的作用机制也受到了人们越 来越多的关注。在不久的将来,丝聚蛋白降解的研 究成果可以为进一步探索皮肤保湿领域提供新的 思路。

参考文献略。


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