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降尿酸真的可以防止肾病进展吗?

2018-12-06 06:36 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。


高尿酸血症是慢性肾脏病(CKD)患者普遍存在的并发症,可能原因为尿酸排泄减少,利尿剂使用或氧化应激。但高尿酸是否具有致病作用或是否是肾功能的间接标志物尚不清楚。现有的流行病学证据显示,尿酸在新发CKD发生和进展中具有直接致病作用。因此,尿酸一直被认为是延缓CKD进展的潜在治疗靶点。


2014年来自新南威尔士大学的AnushreeTiku研究小组对8项随机对照试验进行了系统评价,共涉及476名患者,结果显示使用别嘌呤醇降尿酸可延缓CKD进展,但对肾脏结局、死亡率和不良反应无显著影响,且当时有关非不索坦的研究数据十分有限。


近期,AJKD期刊发表了一项3期随机对照试验,就非不索坦对CKD3期合并高尿酸血症患者肾功能的影响进行了评估。该研究共纳入443例成年CKD3期合并无症状高尿酸血症(血尿酸7.0-10.0 mg/dL且无痛风病史)患者,随机给予非不索坦(n=219,起始剂量10 mg/d)和安慰剂(n=222)。非不索坦用药剂量每隔4周增加一倍,最大剂量为40 mg/d。主要终点为108周时估计肾小球滤过率(eGFR)年下降斜率差异。


结果发现,两组患者平均eGFR斜率(0.70 mL/min/1.73 m2;95%置信区间[CI]:-0.21-1.62)或研究结束时eGFRs(45.3±11.9 mL/min/1.73m2 vs 44.2±12.5 mL/min/1.73 m2)无显著统计学差异。亚组分析显示,无蛋白尿患者以及血肌酐低于中位数的患者平均eGFR斜率具有显著差异。非布索坦组和安慰剂组患者收缩压或舒张压无显著差异。少数患者(非布索坦组8名,安慰剂组13名)出现“肾功能障碍”事件(定义为血肌酐增倍或需透析治疗)。非布索坦组痛风性关节炎发生率显著低于安慰剂组(2/219 vs 13/222)。


虽然该研究是目前最大规模的评估CKD人群降尿酸治疗的试验,但仍具有一定的局限性。如受试者为低风险患者,研究期间eGFR几乎无下降。非布索坦组和安慰剂组平均eGFR斜率分别为0.23±5.26 mL/min/1.73 m2/年和-0.47±4.48 mL/min/1.73 m2/年,在108周时安慰剂组eGFR平均下降1.0%。因此,在随机试验中纳入低风险队列,导致事件发生率较低、统计学意义不足,无法正确评估其预防CKD进展的有效性。为防止阴性或不确定性试验风险,未来的试验还应选择性地纳入高风险患者。


鉴于CKD患者通常需多年才会进展为终末期肾病,实施CKD进展试验具有一定的挑战性。因此,研究人员往往需使用死亡,终末期肾病和血肌酐增倍或eGFR下降40%复合终点,以便可进行小样本研究和缩短随访时间。而该研究样本量为443名患者,并不足以很好的检测eGFR下降斜率可信度差异,更不用说亚组分析。因此,该研究的亚组分析结果——非布索坦在无蛋白尿亚组和血肌酐低于中位数亚组中可获益——需全面分析。此外,该研究并没有合理的临床或机制理论来解释这些亚组分析结果。


虽然降尿酸治疗(如别嘌呤醇和非布索坦)的有效性仍不明确,但该研究显示非布索坦的耐受性良好,仅7名(3.2%)患者出现过敏反应(皮疹或皮疹),与安慰剂组相似(10名患者出现过敏反应[4.5%])。值得注意的是,非布索坦组有4名(1.8%)患者,安慰剂组有7名(3.2%)患者出现心血管事件。这一发现与近期的一项研究结果相悖——相比别嘌呤醇非不索坦可增加痛风合并心血管疾病(CARES)患者的全因死亡风险(风险比[HR] 1.22;95%CI:1.01-1.47)和心血管死亡风险(HR:1.34;95%CI:1.03-1.73)。造成这一现象的原因可能是AJKD发表的研究中受试者风险较低(近7.5%的患者基线时患有缺血性心脏病),所以临床医生开具非不索坦时应遵循FDA公告,谨慎使用。


此外,AJKD研究还发现相比安慰剂组,非布索坦组受试者痛风性关节炎发生率较低(分别为0.9%和5.9%)。痛风在CKD中非常普遍,CKD 3期患者发生率约为23%-28%,CKD 4/5期患者发生率约为36%。随着肾功能的下降,痛风发生率可增加。尽管2012年美国风湿病学会指南建议:患者出现症状性高尿酸血症后才开始降尿酸治疗,但该研究结果提出了一个新的观点,即无症状高尿酸血症的CKD患者是否应该进行降尿酸治疗降低痛风发生率,无虑其是否具有其他肾脏保护作用。


目前尚无充足的证据证实或反驳降尿酸治疗在预防CKD进展中的作用,鉴于AJKD发表的最新研究仍具有一定的局限性,所以现有的KDIGO指南推荐意见应该不会出现变化,即“无充足的证据支持或反驳CKD患者降尿酸可延缓疾病进展。”此外,有关非布索坦的心血管安全性还需更多的研究证实。


医脉通编译自:Urate-Lowering Therapy for Preventing Kidney Disease Progression: Are We There Yet? American Journal of Kidney Diseases. Volume 72, Issue 6, December 2018, Pages 776-778.

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