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加巴喷丁在手术后预防性镇痛中的应用:文献综

2019-05-09 10:05 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:王刚,王军,江苏省淮安市第二人民医院麻醉科

 

预防性镇痛(preventive analgesia)是指在伤害性刺激发生之前给予镇痛治疗,阻断伤害性传入刺激到达中枢神经系统,从而减轻或者消除伤害后的疼痛。预防性镇痛的实质就是在伤害性刺激作用于机体之前,采取一定的措施,防止中枢或者外周神经敏化,以此抑制或消除创伤后的疼痛和减少镇痛药物的用量其主要用于预防或减轻手术的疼痛。预先镇痛(preemptive analgesia)是预防性镇痛的一个组成部分,预防性镇痛更注重围术期持续、多模式镇痛,以此彻底防止疼痛敏感状态,取得完全、长时间的覆盖术前、术中、术后的有效镇痛。

 

目前预防性镇痛常用阿片类药物、局麻药、非甾体类抗炎药(nonsteroidal anti—inflammatory drug,NSAID)、N-甲基-D-天冬氨酸受体(N—methyl—D—aspartic acid,NMDA)受体拮抗剂等。第二代抗惊厥药如加巴喷丁(gabapentin,GBP)目前也应用于手术后的预防性镇痛。Arumugam等报道加巴喷丁预防性镇痛能减轻术后疼痛,减少术后镇痛药物的用量,而不增加不良反应的发生率。本文对此综述如下。

 

1.加巴喷丁的药理特性及作用机制

 

加巴喷丁化学名称为1-(氨甲基)-环己烷乙酸,是人工合成的氨基酸,结构与1-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)相似。加巴喷丁是由美国Warner-Lanbert公司首先开发,于1993年首次在英国上市,当时主要用于抗癫痫治疗。2002年经FDA(美国食品药品监督管理局,Food and DrugAdministration)批准,成为带状疱疹后神经痛的一线治疗药物。我国在2003年批准生产。Maneuf和Luo研究指出,加巴喷丁作为抑制性神经递质GABA的类似物,其最初的概念是通过在GABA结构中添加环己基来增加GABA的亲脂性,以此来提高其穿过中枢神经系统的性质,而保留其药理性质。

 

Chang等报道加巴喷丁的生物利用度与剂量成反向依赖关系,当剂量增加时,生物利用度下降,口服加巴喷丁300 mg的生物利用度为60%,口服600 mg则为40%。加巴喷丁在循环中大部分不与血浆蛋白结合(蛋白结合率<3%),口服3 h达最大血药浓度,消除半衰期为5~7 h,这可能需要每日给药3次,其在人体内不被代谢,仅被。肾脏清除,药物在尿液中以原型排出。

 

Siddiqui等报道加巴喷丁主要用来治疗慢性神经病理性疼痛和术后疼痛,尤其对神经病理性疼痛、糖尿病性神经痛、带状疱疹后神经痛有很好的作用。Chang等认为加巴喷丁既不与GABAA亚基受体或GABAB亚基受体结合,也不通过代谢转化为GABA,且不具有直接的GABA能作用。由于GABA受体拮抗剂不会减弱加巴喷丁在动物疼痛模型中的抗伤害性感受作用,所以加巴喷丁的抗伤害性感受作用可能不通过提高中枢神经系统中的GABA水平来介导。

 

2.Offord等和Thorpe等研究发现,其可能机制有:

 

(1)加巴喷丁与电压门控钙通道的α2δ亚基结合,在慢性疼痛情况下,α2δ亚基表达增加,这些变化与痛觉过敏相关,加巴喷丁与α2δ亚基结合,抑制钙电流,进而导致神经递质释放减少和突触后兴奋性的减弱,从而发挥镇痛作用;

 

(2)Suto等研究发现加巴喷丁通过星形胶质细胞谷氨酸转运体-1(glutamate transporter-1,GLT-1)依赖性机制增加蓝斑的细胞外谷氨酸水平,他通过微透析的方法观察加巴喷丁对正常及脊神经结扎(spinal nerve ligation model,SNL)大鼠蓝斑细胞外谷氨酸浓度的影响。该实验发现,与0.9%氯化钠注射液组相比,通过静脉给加巴喷丁能显著增加正常大鼠及SNL大鼠蓝斑中细胞外谷氨酸的浓度,且SNL大鼠蓝斑中细胞外谷氨酸浓度增加更高;蓝斑局部注射加巴喷丁也能增加正常大鼠及SNL大鼠蓝斑中细胞外谷氨酸浓度;而蓝斑局部注射GLT-1选择性阻滞剂则能抑制加巴喷丁引起的细胞外谷氨酸的增加。

 

Hayashida等研究在周围神经损伤后的大鼠中,局部应用谷氨酸受体拮抗剂CNQX(6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione)能阻断力Ⅱ巴喷丁诱导的镇痛和蓝斑神经元的活化。这表明加巴喷丁的镇痛作用与蓝斑中的谷氨酸转运体依赖性机制有关;

 

(3)Kukkar等报道加巴喷丁通过抑制N-甲基-D-天门冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体而发挥镇痛作用,且Kim等实验证明,在培养的大鼠海马CAl神经元中,加巴喷丁能显著抑制NMDA受体激活的离子流。在该实验中,用加巴喷丁10-5 mmol/L处理大鼠海马CAl神经元2 min,用膜片钳测量NMDA介导的离子流,结果显示与对照组比,在2、4、6、8、10、12 min时NMDA介导的离子流分别减少至(84.0±2.4)%,(96.5±3.9)%,(100.6±3.7)%,(98.0±1.5)%,(99.4±1.6)%,(97.1±1.4)%,而用10-4 mmol/L加巴喷丁处理大鼠海马CAl神经元2 min,NMDA介导的离子流分别减少至(82.5±3.0)%,(82.1±3.6)%,(80.6±5.0)%,(75.9±2.3)%.(74.6±1.7)%.(82.3±2.1)%,说明NMDA受体的离子流能被加巴喷丁显著抑制。

 

Amr的一项前瞻性双盲临床试验也证实了小剂量氯胺酮(ketamine,NMDA受体拮抗剂)作为加巴喷丁佐剂治疗慢性疼痛的疗效。该实验纳入了脊髓损伤继发神经性疼痛的患者40例,随机分为两组,I组接受氯胺酮80 mg,用生理盐水500 ml稀释,每日持续输注5 h,持续1周;II组接受生理盐水500 ml,两组患者每日口服加巴喷丁,每日3次,每次300 mg。结果显示,I组患者的VAS评分明显低于II组(P<0.0001),这表明加巴喷丁可以通过抑制NMDA受体发挥镇痛作用。

 

3.加巴喷丁在急性疼痛的预防性镇痛应用

 

术后疼痛的缓解近年来受到越来越多的关注,如果术后早期急性疼痛得不到及时控制,会影响患者情绪,增加患者痛苦,导致相关并发症,甚至会转为慢性疼痛,降低患者生存质量。许多临床试验表明,运用预防性镇痛(preventive analgesia)能有效预防和缓解术后疼痛。Vadivelu等研究表明预防性镇痛可以防止中枢或周围神经敏感化,减少初级和次级痛觉过敏和痛觉超敏。Lin等研究发现大鼠术后疼痛的模型中,单剂量加巴喷丁预防性镇痛能有效地阻断痛觉过敏的发展,抑制异常性疼痛的发生。该研究通过FDG—PET(18 F—fluorodeoxyglucose—positron emission tomography)扫描显示神经病理性疼痛模型大鼠脑部代谢变化,以此反映神经病理性疼痛的变化。在实验中,正常组使用6 g Frey细丝刺激大鼠足底,缩足率为(2.4±1.9)%,之后行PET扫描;SNI(spared nerve injury)大鼠使用6 g Frey细丝刺激大鼠足底,缩足率为(17.6±4.7)%,(与正常组比,P<0.01),之后行PET扫描;而使用加巴喷丁100 mg/kg静脉注射的SNI大鼠缩足率降至(1.4±1.1)%(与SNI组比,P<0.01),之后行PET扫描。扫描结果显示,与正常组比,SNI组大鼠丘脑和小脑蚓部的葡萄糖代谢增加;使用加巴喷丁(100 mg/kg)后,SNI大鼠丘脑和小脑蚓部的葡萄糖代谢降低。该研究表明,加巴喷丁能减少或抑制异常性疼痛的发生。

 

在临床实践中,加巴喷丁预防性镇痛也能预防或减轻术后疼痛。Syal等随机对照试验表明,术前口服加巴喷丁1 200 mg能延长全麻下行胆囊切除术患者首次救援镇痛的时间,减少术后曲马多(tramadol)用量,减轻术后疼痛。该研究纳入胆囊切除术患者120例,随机分为4组,分别为安慰剂组、对乙酰氨基酚(acetaminophen)组、加巴喷丁组及对乙酰氨基酚+加巴喷丁组,麻醉诱导前分别给予安慰剂、对乙酰氨基酚1 000 mg,加巴喷丁1 200 mg,对乙酰氨基酚1 000 mg+加巴喷丁1 200 mg口服。术后4组首次救援镇痛时间分别为(66.17±55.28)min,(90.17±51.58)min,(332.00+149.30)min,(431.33±171.94)min;4组术后曲马多用量分别为(203.83±41.55)mg,(190.50±37.62)mg,(106.33±32.07)mg,(99.83±29.11)mg。研究结果表明,加巴喷丁1 200mg能显著延长胆囊切除术患者术后首次救援镇痛时间,减少术后镇痛药物用量,减轻术后疼痛。

 

(1)加巴喷丁预防性镇痛在全身麻醉中的应用

 

临床试验表明,预防性使用加巴喷丁能减轻术后急性疼痛,减少患者的视觉模拟评分(visual analogue scale,VAS),增加患者的舒适度。Zhai等Meta分析表明术前预防性使用加巴喷丁能减少术中及术后阿片类药物需要量,而不增加恶心呕吐的发生率,该研究包括全麻或椎管内麻醉下行全膝关节置换术的患者共1 793例,随机对照实验17项,术前预防性使用加巴喷丁的患者术后24 h时阿片类药物用量明显减少(MD=-8.28;95%CI,-12.57~-3.99;P=0.000)。该研究结果表明,加巴喷丁预防性镇痛在乳房切除术、脊柱、腹部及甲状腺手术更有益。

 

Hwang等也进行了类似的研究,其纳入了全麻下行扁桃体切除术患者共588例,10项随机对照试验,结果表明术前使用加巴喷丁的扁桃体切除术患者术后24 h时镇痛药物的用量明显减少[SMD=-1.65;CI(-1.04~-0.10)],且需要救援镇痛的时间延长。Hema等的随机对照试验表明,术前口服加巴喷丁600 mg能显著减轻甲状腺切除术患者的术后疼痛,减少术后曲马多注射液的用量,延长救援性镇痛的时间。该研究分为对照组和试验组,试验组患者术前2 h时口服加巴喷丁600 mg,结果表明,试验组与对照组术后24 h时曲马多用量分别为63.45 mg与111.83 mg(P=0.000),首次救援镇痛时间为[(636.00±318.505)min与(114.00±50.692)min,(P=0.000)]。

 

Peng等Meta分析表明,加巴喷丁预防性镇痛能有效减少行脊柱手术患者术后VAS评分,减少术后吗啡用量,该研究纳入行脊柱手术患者581例,7项随机对照试验,与对照组比,加巴喷丁组的12、24 h时VAS评分(0~100)较低,相当于在12 h时减少9.94[(95%CI,-13.99~-5.89)],24 h时减少11.18 [(95%CI,-13.85~-8.52)]。此外,加巴喷丁组恶心、呕吐发生率也较低。该研究表明,加巴喷丁剂量与VAS评分相关,剂量增加时,VAS评分减少,高剂量的加巴喷丁(>900 mg/d)比低剂量(<900 mg/d)更有效。预防性使用加巴喷丁还能减轻七氟烷(sevoflurane,Sev)麻醉后的躁动。

 

Salman等进行了一项临床试验,在七氟烷麻醉下行扁桃体切除和腺样体切除的患儿46例被纳入该试验,对照组在麻醉诱导前口服0.9%氯化钠注射液10 ml,试验组口服加巴喷丁15 mg/kg,溶解于0.9%氯化钠注射液中10 ml。结果显示,加巴喷丁组与对照组术后20 min时和30 min时躁动发生率分别为30.4%与47.8%、56.5%与78.2%;依据COLE躁动评分标准1)睡觉;2)清醒,冷静;3)烦躁,哭泣;4)哭闹不安;5)严重的烦躁不安,术后20 min时和30 min时躁动评分分别为3分与4分(P<0.01),2分与4分(P<0.05),加巴喷丁组术后24 h时镇痛药物需要量也较低,患者舒适度评分较高。Arumugam等认为加巴喷丁预防性镇痛不仅能减少术后疼痛,还能减轻术后恶心、呕吐(postoperative nausea and vomiting,PONV)发生率。

 

Achuthan等对此进行了一项Meta分析,包括全麻下行腹部手术患者l 605例,腹部手术的随机对照试验17项,与对照组相比,术前使用加巴喷丁的患者恶心的发生率减少24%,呕吐的发生率减少38%,结果表明预防性使用加巴喷丁能有效地预防腹部手术后患者的PONV的发生。但Misra等提出了不同的观点,他在行开颅手术患者73例于术前2 h时口服加巴喷丁600 mg和安慰剂,结果发现术后24 h时VAS评分没有显著差别(P=0.18),两组术后芬太尼(fentanyl)的使用量也无明显不同(75μg与120.83μg,P=0.38),表明加巴喷丁预防性镇痛不能减少开颅手术患者术后24 h VAS评分,也不能减少术后镇痛药物的用量。

 

近期Fabritius等用Meta分析做了一项系统性回顾,纳入了132例,比较加巴喷丁与安慰剂对患者术后镇痛影响的随机试验,共包括9 498例患者,术前口服加巴喷丁100~1 200 mg(n=96),或每日口服加巴喷丁900~2 400 mg(n=36),发现仅13次试验中患者术后24 h阿片类药物的用量明显减少(95%CI:0.5~5.6;P<0.02),9例试验出现了严重的并发症,得出结论认为加巴喷丁作为预防性镇痛药物缺乏明显的有利证据。

 

Bartholdy等研究表明,术前口服加巴喷丁1 200 mg并不能减轻全麻下行腹腔镜绝育结扎术患者术后疼痛。该试验分为两组,对照组术前30 min口服氯诺西康(lornoxicam)8 mg及安慰剂,试验组术前30 min口服氯诺西康8 mg及加巴喷丁1 200 mg,术后4 h两组吗啡消耗量分别为(13.7±7.4)mg与(10.5±7.1)mg(P=0.059);术后4 h两组静息疼痛评分分别为6与4(P=0.22)。

 

Mishra认为加巴喷丁预防性镇痛在部分试验中效果不明显的原因可能有如下几点:1)加巴喷丁术前给予的时间太短,加巴喷丁尚未达峰值浓度;2)高剂量的加巴喷丁的生物利用度下降,试验证明单次口服加巴喷丁300 mg的生物利用度为60%,随着剂量增加,生物利用度下降;3)加巴喷丁是凭借抗痛觉过敏作用来镇痛的,而区域麻醉、局部浸润麻醉或硬膜外麻醉阻止了加巴喷丁的抗过敏作用;4)不同手术的创伤不同,可能会影响加巴喷丁预防性镇痛的效能,如在乳房根治术、耳鼻喉手术,术前预防性使用加巴喷丁1 200 mg能减轻术后疼痛,而Mishra等研究表明在经皮肾镜取石术加巴喷丁600 mg即可有效缓解术后疼痛。

 

(2)加巴喷丁预防性镇痛在椎管内麻醉中的应用

 

在硬膜外麻醉下手术后的急性疼痛管理中,Bafna等试验显示,术前预防性口服加巴喷丁600 mg能明显增加硬膜外麻醉下行妇科手术患者的镇痛时间,减少术后镇痛药物的用量,而不改变血液动力学和增加术后不良反应的发生率,该试验发现,加巴喷丁组麻醉持续时间较对照组明显延长[(302.00±24.26)min与(151.83±16.21)min,P<0.001)],24 h时双氯芬酸注射液用量也明显减少[(352.5±48.8)mg与(307.5±49.5)mg,P<0.0011。

 

Khetarpal等发现,在腰麻与硬膜外联合麻醉下行下肢矫形手术的患者中,术前1.5 h时预防性使用加巴喷丁1 200 mg能增加麻醉持续时间,而血流动力学无明显改变。加巴喷丁组术后首次救援镇痛时间为7.23 h,对照组为4.17 h(P<0.05),加巴喷丁硬膜外镇痛的总量也较少。Farzi等一项随机双盲试验发现在行腹式子宫切除术患者中,术前口服加巴喷丁300 mg能明显减少腹式子宫切除手术患者术后的VAS评分。试验纳入患者120例,术前2 h时给药,与安慰组相比,加巴喷丁组术后24 h内各时间点VAS评分均明显较低(P<0.0001),哌替啶(Meperidine)用量较少(55.62 mg和18.75 mg,P=0.0001),结果表明加巴喷丁预防性镇痛能减少腹式子宫切除术患者的术后疼痛及镇痛药物的用量。

 

但Kinney等提出了不同意见,认为加巴喷丁预防性镇痛不但不减轻术后疼痛,也不减少阿片类药物的消耗量。该作者发现在开胸手术中,术前2 h时口服加巴喷丁600 mg并不能增强术后硬膜外镇痛的效果。加巴喷丁组和安慰剂组在任意时间的VAS评分无明显差异,术后2 d的阿片类药物使用量相似。两组的不良反应如恶心、呕吐、呼吸抑制等无明显不同。

 

(3)其他

 

Kazak等进行了一项随机对照试验,旨在证明加巴喷丁预防性镇痛在鼻部手术的监护麻醉中是否有效安全。该试验分为两组,加巴喷丁组术前1 h时口服加巴喷丁600 mg,对照组口服安慰剂。结果显示,加巴喷丁组术后每个时间点的疼痛评分都显著低于安慰剂组(P<0.05),首次需要镇痛的时间较对照组长[(12.7±2.3)h和(7.8±2.1)h,P<0.0041。加巴喷丁组异丙酚(propofol)及瑞芬太尼(remifentanil)的消耗量也明显减少[(171.42±68)μg与(219.17±95)μg,P=0.033;(59.45±36.08)mg与(104.14±54.98)mg,P=0.001)]。因此,加巴喷丁600 mg预防性镇痛是安全、有效的。

 

4.加巴喷丁在慢性疼痛中的预防性镇痛应用

 

术后急性疼痛控制不佳时,容易发展为慢性疼痛,研究发现术后慢性神经病理性疼痛发生率高达2%~50%。Shahid等研究加巴喷丁治疗慢性疼痛有非常好的作用,特别是神经病理性疼痛。该试验将CCI(chronic constriction injury)小鼠分为两组,一组在小鼠后肢足底使用加巴喷丁凝胶(10%w/w),每日3次;另一组小鼠每日腹腔注射加巴喷丁75 mg/kg,持续30 d。通过测试小鼠的动态机械性异常性疼痛[Frey细丝刺激时的缩足时间(paw withdrawal threshold,PWT)]、冷异常性疼痛[丙酮刺激时的缩足持续时间(paw withdrawal duration,PWD)]、热异常性疼痛(热刺激时的PWD)及机械性异常性疼痛(针刺时的PWD)来表示小鼠的疼痛。

 

结果显示,局部应用加巴喷丁凝胶能缓解同侧(手术侧)的动态机械性异常性疼痛[F(7,245)=25.05,P<0.0001]、冷异常性疼痛[F(7,245)=200.81,P<0.0001】、热异常性疼痛[F(7,245)=67.05,P<0.0001]及机械性异常性疼痛[F(7,245)=114.57,P<0.0001];腹腔注射加巴喷丁(75 mg/kg)也能缓解小鼠动态机械性异常性疼痛[F(11,385)=61.21,P<0.0001]、冷异常性疼痛[F(11,385)=414.55,P<0.0001]、热异常性疼痛[F(11,385)=279.55,P<0.0001]及机械性异常性疼痛[F(11,385)=250.79,P<0.0001。该试验说明加巴喷丁能够有效缓解慢性疼痛。

 

同时,在一篇关于普瑞巴林(pregabalin)和加巴喷丁用于术后慢性疼痛的观察中,Clarke等发现,已有证据支持围术期应用加巴喷丁能有效减少术后慢性疼痛(chronic postsurgical pain,CPSP)的发生。在其8项Meta分析中,6项应用加巴喷丁的试验表明术后2个月时慢性疼痛发生率减少。加巴喷丁预防慢性疼痛的机制尚不清楚。Kanai等的大鼠试验表明,加巴喷丁能抑制受损外周神经的异位放电活动,并阻断损伤引起的神经元过度活动,这可能与加巴喷丁预防慢性疼痛的作用相关,但尚需进一步研究。Rai等系统性评估了加巴喷丁对接受乳癌手术患者的术后疼痛的影响。该Meta分析纳入患者725例,12项研究,其结果显示,加巴喷丁预防性镇痛可以减轻乳癌患者术后24 h的疼痛,但对术后3个月慢性疼痛无影响。

 

5.加巴喷丁预防性镇痛的不良反应

 

加巴喷丁不良反应的主要机制是通过改变神经递质的传递,引起各种中枢的不良反应。经对现有的系统回顾和Meta分析进行研究,Lunn等总,结得出,加巴喷丁减轻术后疼痛的同时,会增加其他的不良反应,主要是镇静、困倦和头晕,该不良反应的发生与剂量有关。在Tomar等的一项随机试验中,行腹股沟疝的手术患者120例被分为4组,每组30例。A组接受安慰剂,B组加巴喷丁400 mg,C组加巴喷丁800 mg,D组加巴喷丁1 200 mg,术前2 h时口服。结果显示D组的困倦和头晕发生率最高,为16.65%(5例),A组为0,B组为3.33%(1例),C组为10%(3例)。结果表明,加巴喷丁剂量增加时,不良反应反应发生率也增加。

 

越来越多的文献报道认为,加巴喷丁预防性镇痛有节省阿片类药物的作用,从而减少其不良反应,对术后慢性疼痛也有一定的预防作用。到目前为止,尚缺乏足够的信息来推荐加巴喷丁的具体用量,Kazak等认为,当用于术前预防性镇痛目的时,加巴喷丁600~800 mg镇痛效果最佳,不良反应最少。不同手术创伤对加巴喷丁剂量和用药方案也会产生影响,Farzi等研究显示,与对照组相比,术前2 h口服加巴喷丁300 mg能显著减少剖宫产术后VAS评分(5.9与4.4,P=0.0001),减少术后24 h哌替啶的用量(62.55 mg与18.75 mg,P=0.0001)。而在K1119等的试验中,术前1 h 口服加巴喷丁1 200 mg能明显减少鼻窦内镜手术患者的术后疼痛,而无明显的不良反应,该作者认为加巴喷丁1 200 mg预防性镇痛在鼻窦内镜手术中是安全有效的。随着研究的进一步深入,加巴喷丁有望在多模式镇痛方案中得到越来越多的应用,从而使术后急性疼痛控制更加完善,不良反应更少,尽可能地减少术后慢性疼痛的发生,为患者提供更为舒适安全的镇痛方案。

 


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