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维生素D、自噬与口腔疾病

2019-05-17 15:13 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:王健,吴倩,胡新月,杨雪,牛丽,唐晓琳,中国医科大学口腔医学院·附属口腔医院牙周病科

 

自噬(autophagy)在维持细胞内稳态、细胞分化和降解细胞内病原体过程中发挥着不可或缺的重要作用。自噬积极参与细胞器的代谢、胞质内容物的循环以及对细胞内生物能量的补充等过程。在自噬过程中,包裹靶内容物的膜结构逐渐扩展形成一种独特的双层膜结构,即自噬体(autophagosome)。随后,溶酶体与自噬体融合后形成自噬溶酶体(autolysosme),成为单层膜结构,并且通过溶酶体中的消化酶降解靶内容物。维生素D是一种重要的营养物质,也是一种重要的调节激素,其在机体内通过2次羟化转变为活性形式,即1,25 二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3],经血液循环作用于远处靶器官。研究显示,维生素D除具有调节骨代谢的生理功能外,其还是一种有效的免疫调节剂。多个研究已证实,维生素D 缺乏与自身免疫性疾病、肿瘤等多系统疾病密切相关。

 

近年来的研究显示,牙周病、口腔肿瘤、口腔黏膜病等多种口腔疾病与体内维生素D水平关系密切。维生素D或其类似物的活性形式与维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)结合发挥各项生物学功能。研究显示,维生素D/VDR通过多种机制调节自噬过程,并可能通过这一机制参与多种疾病进程。本文围绕维生素D、自噬与口腔疾病的关系加以综述,为口腔疾病病因学研究及治疗提供科学依据。

 

1. 维生素D、自噬与牙周病

 

牙周病是影响牙齿支持组织的常见慢性炎症性疾病。自噬可能调节炎症和免疫应答,从而调节牙周疾病的发生和发展过程。Bullon等发现,与非牙周炎患者相比,牙周炎患者外周血单核细胞中的自噬基因表达水平升高,线粒体活性氧生成水平亦升高,且二者之间呈显著正相关;在牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)脂多糖处理的人牙龈成纤维细胞中,自噬相关蛋白12(ATG12)和微管相关蛋白1轻链3α(LC3)的蛋白和转录增加;线粒体活性氧的减少导致自噬减少,感染细胞中的自噬受到抑制后细胞凋亡增加,表明自噬具有保护作用。

 

Park等发现,自噬可以通过调节巨噬细胞的细胞因子(如IL-1)在牙周炎中起保护作用。研究显示,维生素D缺乏会增加牙周炎的发生率,并影响牙周炎的发生、发展及牙周组织的愈合。维生素D摄入量和血清维生素D水平与牙周疾病的严重程度呈负相关,低血清维生素D水平可能是牙周炎的一个易患因素。Millen等在对920名围绝经期妇女进行的血清维生素D水平与牙周炎关系的研究中发现,维生素D充足者较维生素D 缺乏者患牙周病的风险低33%。

 

Gao等研究发现,在人牙龈成纤维细胞与人牙周膜细胞中,1,25-(OH)2 D3诱导hCAP-18/LL-37的表达,且P. gingivalis 脂多糖可进一步促进hCAP-18/LL-37的表达;如果CYP27 B1或VDR的功能被阻断,则诱导显著减弱;维生素D途径可抑制白细胞介素8和单核细胞趋化蛋白-1 mRNA的表达。这表明在人牙龈成纤维细胞和人牙周膜细胞中存在维生素D途径,维生素D在牙周组织的免疫防御中发挥重要作用。本课题组的前期研究建立了P. gingivalis 侵入Hela 细胞亚系KB 细胞的实验模型,结果显示1,25-(OH)2 D3可显著降低KB细胞内P. gingivalis活菌数量。1,25-(OH)2 D3作用KB细胞后,LL-37表达水平升高,提示LL-37可能在1,25-(OH)2 D3抑制细胞内细菌过程中发挥重要作用;并且研究发现,自噬在维生素D 降低内化KB 细胞的P. gingivalis 活菌数量中发挥重要作用。

 

上述研究提示,维生素D可能通过促进自噬清除细胞内牙周可疑致病菌。这一发现不但有助于理解维生素D在牙周炎发展过程中的作用机制,而且为维生素D 控制牙周炎症的应用研究提供了实验依据。

 

2. 维生素D、自噬与口腔肿瘤

 

自噬在口腔肿瘤中表现为双刃剑,其在肿瘤中发挥的作用取决于肿瘤类型、分期、遗传背景,以及肿瘤微环境。研究发现,口腔鳞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)组织或细胞系中存在异常的ATG 基因和ATG 蛋白表达谱,包括LC3、BECN1、ATG16L1、ATG9A、SQSTM1 和ATG5。一方面,自噬相关因子表达降低与肿瘤发生发展有关。BECN1是抑制肿瘤的重要调节因子。Wang 等研究发现,在舌鳞癌组织和细胞系中,影响自噬诱导的2 个关键因素BECN1和LC3减少。同一组研究人员随后证实,BECN1 降低导致LC3-Ⅱ、ATG4 和ATG5 水平降低,以及舌鳞癌细胞增殖、迁移和侵袭增强,而BECN1过度表达则起相反作用。因此,自噬可以调节晚期癌症的生长,并与口腔癌的恶性表型相关。

 

而另一方面,自噬相关因子表达过度升高也与肿瘤发生发展关系密切。ATG9A的过度表达与OSCC患者疾病复发呈显著正相关,提示肿瘤细胞胞浆中ATG9A 的存在可能是肿瘤复发和生存的新的候选生物标志物。ATG16L1对自噬体的形成也是必不可少的,并且ATG16L1水平过高提示OSCC患者预后不良。SQSTM1是协调选择性自噬和泛素化的受体蛋白,是多种细胞活动的信号转导中枢。

 

Liu等对195例OSCC组织进行自噬检测,发现肿瘤细胞中LC3-Ⅱ表达增加、细胞质SQSTM1表达增强、细胞核SQSTM1表达降低与侵袭性临床病理特征和恶性预后有关。这些观察表明,ATG基因和ATG蛋白的异常表达可能诱导不利的自噬或抑制有利的自噬,并可能作为口腔癌的替代预后指标。维生素D能够显著抑制不同口腔肿瘤细胞的生长,在不同剂量维生素D作用下,肿瘤细胞活性显著降低。Grimm等在OSCC患者队列中检测到严重的维生素D 缺乏。体外和体内研究表明,维生素D缺乏可导致口腔角质形成细胞增殖增加,但并无任何形态学或组织学改变。

 

尽管维生素D缺乏本身不足以引起癌前转化,但其与其他遗传或环境因素协同作用,可能增加OSCC的患病风险。由于黑色素可减少皮肤维生素D的产生,因此黑色种族人群比白色种族人群的维生素D缺乏症更为常见,这可能是黑色种族人群OSCC的发病率高于白色种族人群的部分原因。Lipworth等进行的口咽癌与维生素D摄入量之间关系的病例对照研究表明,维生素D摄入量与口咽癌风险之间存在负相关。关于维生素D对口腔癌抑制作用的机制尚不明确。维生素D及其类似物的抗肿瘤作用主要与阻断G1期细胞周期、促进细胞分化和诱导细胞凋亡等有关。

 

人类癌细胞在凋亡信号通路中多存在缺陷。维生素D可诱导自噬性细胞死亡从而发挥治疗凋亡缺陷性癌症的生物功能。维生素D诱导自噬进而发挥抑癌作用在多种肿瘤中均有讨论。不同的研究报告了VDR激活剂诱导乳腺癌细胞自噬的多种机制。Tavera- Mendoza等发现,自噬蛋白LC3B的MAP1LC31B基因具有维生素D反应元件,并且提出1,25-(OH)2 D3诱导的自噬可明显抑制MCF-7模型的增殖。此外,他们还表明,乳腺癌细胞与1,25-(OH)2 D3(自噬体形成的诱导剂)和氯喹(自噬体酸化抑制剂)共同处理所产生的自噬体能比单独的分子以更有效的方式抑制癌细胞增殖。

 

Høyer-Hansen等也发现,EB1089(维生素D类似物)可诱导乳腺癌细胞死亡,而在加入自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)后,乳腺癌细胞的死亡被明显抑制,说明EB1089是通过诱导自噬进而引起肿瘤细胞死亡的。Bak等发现,3-MA的加入显著抑制了替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)和维生素D的抗癌作用,表明维生素D治疗胶质母细胞瘤的作用是通过增强细胞毒性自噬发挥作用的。Tavera-Mendoza 等提出,在人头颈部鳞癌细胞中,维生素D可诱导细胞自噬性死亡。

 

综上所述,维生素D可能通过促进自噬调节口腔癌的发生与发展,其具体作用机制有待深入研究。由于自噬在口腔癌中的双刃剑作用,把握好维生素D作用的时机及作用的自噬通路也是我们重点研究的目标。

 

3. 维生素D、自噬与口腔黏膜病

 

3.1 维生素D、自噬与口腔HIV感染

 

艾滋病在口腔黏膜的常见病损有口腔念珠菌病、毛状白斑、疱疹、溃疡等。维生素D通过诱导细胞自噬抑制HIV的作用已有讨论。Campbell等研究表明,在巨噬细胞培养物中添加1,25-(OH)2 D3 4 h 后,可提高细胞BECN 1和PI3K 的表达。进一步用1,25-(OH)2 D3处理巨噬细胞后做HIV-1 侵染实验发现,1,25-(OH)2 D3可显著抑制病毒复制,但细胞系中的BECN 1和ATG 5 基因被敲除后,1,25-(OH)2 D3对HIV-1 的抑制作用消失,由此说明1,25-(OH)2 D3 是通过促进细胞自噬来抑制HIV-1复制的。但是,1,25-(OH)2 D3通过促进细胞自噬控制口腔组织细胞内HIV感染过程的作用机制仍有待进一步研究。

 

3.2 维生素D、自噬与口腔结核

 

口腔结核的常见临床表现为结核初疮、结核性溃疡、寻常狼疮。维生素D 可通过促进细胞自噬抑制结核杆菌生长。Yuk等研究发现,1,25-(OH)2 D3可降低体外感染巨噬细胞中结核杆菌数量,而用药物抑制剂或siRNA阻断细胞自噬后结核杆菌数量增加。这一结果表明,1,25-(OH)2 D3是通过促进细胞自噬来抑制结核杆菌生长的,但具体机制仍有待深入研究。

 

3.3 维生素D、自噬与口腔扁平苔藓

 

研究表明,自噬与口腔扁平苔藓(oral lichen planus,OLP)关系密切。OLP是一种T细胞介导的炎症性自身免疫性疾病。Tan等发现,自噬相关基因ATG9在OLP患者外周血T细胞中的表达升高,且糜烂性OLP患者的ATG9 mRNA水平显著高于非糜烂性OLP患者;T细胞自噬失调可能与OLP的免疫应答有关,也可能与临床表现有关。研究表明,维生素D可以抑制OLP的发展,OLP患者病变活检组织中VDR 缺乏。VDR 基因多态性在OLP易感性中具有重要作用。然而,临床仍需深入研究维生素D是否是通过促进细胞自噬发挥治疗OLP作用的。

 

4. 结语

 

自噬是一个极其复杂的生理过程,在机体对疾病的防御中发挥着至关重要的作用。多种口腔疾病的发生和发展与自噬异常相关。因此,干预自噬活性为预防和治疗疾病开辟了新的途径。维生素D缺乏与多种口腔疾病有关。维生素D也是一种重要的自噬激活剂,其在临床多种疾病的治疗中具有广阔的前景。对维生素D与自噬及二者与相关疾病发生发展关系的深入了解,不仅可以帮助理解及阐明各类疾病的发病机制,并且可以进一步为疾病的预防和治疗提供新的方法及思路。维生素D可能通过促进自噬参与调节口腔疾病,其中的机制仍需深入探讨。

 


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