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柳叶刀子刊评论:抗抑郁药用多少最合适?

2019-06-11 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通导读


Furukawa等发现,五种SSRI分别在以下剂量抵达疗效平台:西酞普兰,30-40mg;艾司西酞普兰,10-15mg;氟西汀,20-30mg;帕罗西汀,20-30mg;舍曲林,75-100mg。米氮平30mg时疗效最佳,而文拉法辛的疗效在375mg以下随着剂量的上升而增加。


常规“瞄准”Furukawa等推荐的抗抑郁药最优剂量的上限,同时对患者难以耐受的副作用保持觉察,对于大部分患者而言可能是最佳的策略。


医脉通编译,未经授权请勿转载。


针对一线抗抑郁药的最佳剂量及量效关系,Toshi A Furukawa等基于广阔的视野及严谨的方法,开展了迄今为止探讨该课题的最详尽的研究,为学界做出了重要贡献。


(背景阅读:柳叶刀子刊重磅研究:一线抗抑郁药的最佳剂量及量效关系


本项研究的结果与既往发现高度一致:无论是SSRI、文拉法辛还是米氮平,都在获批剂量范围的中下部位置呈现出剂量依赖性的治疗获益;抵消上述获益的,则是更高剂量下不良反应停药风险的蹿升。权衡之后,Furukawa等得到结论:上述抗抑郁药在获批剂量范围的下限或许可以产生最佳(可实现)的疗效、耐受性及可接受度的平衡。


具体而言,Furukawa等发现,五种SSRI分别在以下剂量抵达疗效平台:西酞普兰,30-40mg;艾司西酞普兰,10-15mg;氟西汀,20-30mg;帕罗西汀,20-30mg;舍曲林,75-100mg。米氮平30mg时疗效最佳,而文拉法辛的疗效在375mg以下随着剂量的上升而增加。因此,除了文拉法辛这一特例,上述其他药物使用中低剂量似乎是最佳的。


细节探讨


这些数字也抛给我们一个问题,即固定剂量研究是如何设计的。正如Furukawa等所指出的,常用的快速加量或“一步到位”法可升高早期停药的风险,此时耐受性因素对疗效构成了干扰——如果不停药,患者的病情或许可以逐渐改善。灵活剂量研究所使用的药物剂量通常高于Furukawa等推荐的最优剂量,且能够得到较固定剂量研究更大的活性药物-安慰剂差异,提示抗抑郁药剂量的优化应基于患者的需要及耐受性;若患者能够耐受,偶尔使用相当高的剂量或许是有益的。


因此,我们是否可以说,Furukawa等给出的最优剂量过低了,而高剂量在审慎使用时可能更有效?至少对于某些特定患者而言,由于个体差异因素(如代谢或药效动力学反应差异),加量可以额外带来一些获益。然而,目前探讨这一课题的研究结论并不一致,SSRI在中低剂量基础上继续加量的获益不明。并且,大部分灵活剂量研究随机化后的访视频率很高,通常为一周一次,远高于真实世界实践。如此高的频率之下,灵活剂量研究的结果能否转化进入临床,目前也不清楚。目前尚无针对文拉法辛的高质量的加量研究。


本项研究还有一些看似令人意外的细节。尤其是这一点:文拉法辛(RR 1.64, 1.25-2.14)在最有效的剂量下,疗效的点估计值(point estimates)近乎SSRI(RR 1.29, 1.21-1.36)及米氮平(RR 1.28, 1.03-1.58)的两倍。然而,2018年发表的柳叶刀21项抗抑郁药荟萃分析中,若同时纳入灵活剂量研究,米氮平的有效率OR却高于文拉法辛。考虑到该研究的存在,今天这项研究的发现更引人注意。


与之类似,Furukawa等得到的量效关系曲线显示,最优剂量下,西酞普兰疗效的点估计值约为艾司西酞普兰的2倍。然而,同样是在2018年荟萃分析中,艾司西酞普兰(OR 1.68, 95% CI 1.50-1.87)的疗效估值高于西酞普兰;仅考虑头对头比较研究时,艾司西酞普兰在有效率转归方面显著优于西酞普兰(OR 1.44, 1.18-1.75),差异具有统计学意义。


虽然每种药的置信区间均比较宽,在一定程度上对我们得到确切结论构成了阻碍,但上述不一致性也提示我们,meta分析自身存在固有的问题:想“兼容并包”时,混杂因素的影响往往也会增强,点估计值的效度也会减弱。


结论与启示


总而言之,本项研究的一个看点在于,抗抑郁药在中等剂量时是最优的。很难想象,某种混杂因素能够夸大中等剂量(相比于高剂量或低剂量)的疗效;而越来越多的证据逐渐交汇,提示我们常规使用高剂量的抗抑郁药是不明智的。


常规“瞄准”Furukawa等推荐的抗抑郁药最优剂量的上限,同时对患者难以耐受的副作用保持觉察,对于大部分患者而言可能是最佳的策略。


文献索引:Fredrik Hieronymus. Which antidepressant doses are optimal? Lancet Psychiatry. Published Online June 6, 2019. http://dx.doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30221-4

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