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「专家共识」中国卵巢上皮性癌维持治疗专家共

2019-06-16 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会


执笔专家:周琦(重庆大学附属肿瘤医院);吴小华(复旦大学附属肿瘤医院);刘继红(中山大学附属肿瘤医院);朱笕青(浙江省肿瘤医院);李力(广西医科大学附属肿瘤医院)


编写专家:吴令英(中国医学科学院肿瘤医院);向阳(中国医学科学院北京协和医院);尹如铁(四川大学华西第二医院)

以下按姓氏首字母排序:白萍(中国医学科学院肿瘤医院);蔡红兵(武汉大学中南医院);程能能(复旦大学);崔恒(北京大学人民医院);高春英(吉林省肿瘤医院);高国兰(中国科学院大学深圳医院);高雨农(北京大学肿瘤医院);郭红燕(北京大学第三医院);郝敏(山西医科大学第二医院);黄鹤(中山大学附属肿瘤医院);黄奕(湖北省肿瘤医院);孔为民(首都医科大学北京妇产医院);李广太(北京丰台医院);李隆玉(江西省妇幼保健院);李宁(中国医学科学院肿瘤医院);李庆水(山东省肿瘤医院);李政(云南省肿瘤医院);林仲秋(中山大学孙逸仙纪念医院);刘开江(上海交通大学医学院附属仁济医院);娄阁(哈尔滨医科大学附属肿瘤医院);鹿欣(复旦大学附属妇产科医院);曲芃芃(天津市中心妇产科医院);王静(湖南省肿瘤医院);王莉(河南省肿瘤医院);汪军坚(浙江省肿瘤医院);盛修贵(中国医学科学院肿瘤医院深圳医院);王丹波(辽宁省肿瘤医院);王冬(重庆大学附属肿瘤医院);王建六(北京大学人民医院);王珂(天津医科大学肿瘤医院);王莉(河南省肿瘤医院);王淑珍(首都医科大学附属北京朝阳医院);魏丽春(空军军医大学西京医院);吴强(江苏省肿瘤医院);吴绪峰(湖北省妇幼保健院);谢榕(福建省肿瘤医院);谢幸(浙江大学医学院妇产科医院);阳志军(广西医科大学肿瘤医院);杨宏英(云南省肿瘤医院);杨英捷(贵州省肿瘤医院);尧良清(复旦大学附属妇产科医院);张国楠(四川省肿瘤医院);张师前(山东大学齐鲁医院);邹冬玲(重庆大学附属肿瘤医院)


卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一,中国人群卵巢癌新发病例为52 971例/年,且逐年增加,死亡达30 886例/年。


卵巢癌缺乏早期诊断手段,患者就诊时多为晚期,目前主要的治疗方法为争取彻底的减瘤术,然后进行6~8个疗程的含铂方案化疗;然而,绝大部分中晚期卵巢癌患者完全或部分缓解后出现疾病复发,需要接受评估,行再次手术后再化疗。反复化疗后,无化疗间期逐渐缩短,且缺乏有效的治疗手段,常常预后不良。研究表明,无铂间期或无化疗间期的长短与患者疗效及预后存在显著相关。近年来随着新兴靶向治疗药物的出现及相关临床研究结果的公布,已有临床研究证明,抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂等用于卵巢癌患者的维持治疗,可达到延长无铂间期或无化疗间期,改善患者治疗效果的目的。


国内外的多个指南与共识均推荐卵巢癌维持治疗,并被广泛认可,逐渐改变了以往中晚期卵巢癌化疗缓解后观察随访,确诊复发后再治疗的模式,也改变了卵巢癌的治疗策略。在中国,对卵巢癌维持治疗达成共识性意见,有助于正确选择维持治疗的合适人群,指导临床用药。


中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会于2019年1月19日,在昆明再次组织国内外30余位妇科肿瘤知名专家就中晚期、复发卵巢癌维持治疗的原则、治疗方案与治疗药物的选择相关问题,进行充分讨论,并反复征求专家意见,再次修改制订了“中国卵巢上皮性癌维持治疗共识”。


1维持治疗的概念


维持治疗指卵巢癌在完成充分减瘤手术和化疗周期数,肿瘤得到最大程度缓解后,再延长治疗,使患者保持获益的治疗方法。本共识中将卵巢上皮性癌、输卵管癌、原发性腹膜癌统称为卵巢癌。


2一般性原则


推荐晚期(Ⅱ~Ⅳ期)卵巢癌接受初次减瘤手术或在中间细胞减灭术后化疗达到部分或完全缓解、复发卵巢癌再程治疗治疗达到部分或完全缓解后,通常应在化疗结束后6~8周内开始维持治疗。目前认为,血管生成抑制剂在上述治疗后达到完全缓解(CR)/部分缓解(PR)/稳定(SD)后以及PARP抑制剂在上述治疗达到CR/PR后,均可以进行维持治疗。维持治疗在保证患者生存质量的前提下,可有效延长无进展生存期及无化疗间期,为进一步治疗提供机会,从而可能延长总生存期。对于维持治疗的基本要求为:有效、不良反应可控、可管理。维持治疗决策时需评估考量多方面因素:临床因素包括病理类型、既往治疗方案、既往化疗线数、含铂方案敏感性、BRCA突变状态、症状特征、合并症、药物相互作用及其他因素(如肿瘤负荷、手术效果);患者因素包括给药途径、药物副反应;社会经济因素包括可承受性、医疗保险覆盖、家庭照顾及心理状态等。


维持治疗的药物选择目前主要推荐两大类:抗血管生成类和PARP抑制剂。在此之前,多种疗法被证实不能作为有效的维持治疗方式,如化疗单药维持治疗,经GOG-1178和GOG-0212研究证实,其仅略微延迟了疾病进展,未显示总生存期的获益,且增加3、4级不良事件的发生,最明显的是神经毒性。因此,不推荐使用紫杉醇或其他化疗药物用于维持治疗。本共识维持治疗主要推荐生物靶向治疗。


维持治疗包括:(1)抗血管生成维持治疗:化疗方案中包含抗血管生成药物者,从原有效方案中选择抗血管生成药物进行维持治疗,如贝伐珠单抗。(2)换药维持(switch maintenance):经过一线化疗后,换用其他适合维持的药物进行维持。对于换药维持治疗,推荐化疗结束后8周内尽早开始,如PARP抑制剂。(3)组合维持(maintenance combinations):采用不同药物联合用于维持治疗,目前仅限于临床研究,多项研究正在探索PARP抑制剂联合抗血管生成药物、PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂、贝伐珠单抗联合免疫检查点抑制剂等的治疗前景,还没有临床应用推荐。


鼓励多学科合作,治疗以患者为中心,旨在使得每例晚期、复发卵巢癌患者都能获得最佳的抗肿瘤治疗和支持治疗。建议充分沟通,就规范治疗、维持治疗选择和支持治疗进行患者教育,选择维持治疗方式,帮助改善患者生存质量,始终尊重患者对治疗的选择权。鼓励开展临床试验,着重解决重要的、未解答的临床问题。


3基因检测对维持治疗干预的意义


推荐初治卵巢癌患者在获得病理诊断后,复发或未控时,进行肿瘤分子检测,检测内容至少包括BRCA1/2基因、同源重组修复通路的相关基因、错配修复基因或微卫星不稳定状态。对于卵巢癌初治患者,若患者为gBRCA突变(胚系突变)或sBRCA突变(体系突变),则可能是筛选PARP抑制剂维持治疗获益人群的指标;对于复发卵巢癌患者,铂类敏感与否是评价患者能否从PARP抑制剂中获益的前提条件,铂敏感复发型患者既往未检测过BRCA或HRD者,也可以从PARP抑制剂维持治疗中获益。虽然不同的标志物检测给我们很多提示,但目前临床PARP抑制剂潜在的获益人群为高级别浆液性腺癌/子宫内膜样腺癌、BRCA突变、铂敏感复发(前次铂类治疗后缓解,且无化疗期大于6个月)者。目前尚无明确用于预测贝伐珠单抗治疗卵巢癌的疗效的相关分子标志物。


4维持治疗方案推荐


4.1    抗血管生成维持治疗    贝伐珠单抗是一种抗血管生成的靶向药物。一线治疗用于高危,FIGO Ⅲ、Ⅳ期,初始治疗含贝伐珠单抗化疗,且达到CR、PR或SD的患者。用单药贝伐珠单抗维持治疗,可以使晚期患者的无进展生存期显著延长2~4个月,尤其用于不满意减瘤术或者合并腹水的晚期卵巢癌,但总生存期无差异,选择尚需权衡利弊。贝伐珠单抗的一线维持治疗是在化疗结束后,选择贝伐珠单抗单药,推荐剂量:7.5mg/kg,静注,维持12个周期,或15.0mg/kg,静注,维持16个周期,均间隔3周1次,视患者的耐受情况(证据水平/推荐分级:Ⅰ/B);贝伐珠单抗二线维持治疗适用于化疗联合贝伐珠单抗,PR或CR后继续贝伐珠单抗单药维持治疗,可以使复发卵巢癌患者的无进展生存期显著延长4个月。GOG-213研究中观察到总生存期改善5个月。对于铂耐药复发者尚无贝伐珠单抗用于三线或之后作为维持治疗的证据。贝伐珠单抗二线维持治疗推荐剂量:15.0mg/kg,静注,每3周1次;铂耐药复发患者也可使用10.0mg/kg,静注,每2周1次,持续至疾病进展或不可耐受毒性(证据水平/推荐分级:Ⅰ/B)。


4.2    PARP抑制剂维持治疗    PARP 是一种DNA修复酶,在DNA单链损伤中起关键作用。DNA单链损伤断裂时会激活PARP,PARP作为DNA损伤的一种分子感受器,具有识别、结合到DNA断裂位置的功能,参与DNA的修复过程。PARP抑制剂抑制肿瘤细胞DNA单链损伤修复,从而导致DNA单链损伤的蓄积,引发DNA双链断裂,在DNA同源重组修复缺陷的肿瘤细胞中,双链断裂并不能进行高保真的修复,从而产生“合成致死”的作用,尤其对携带BRCA基因突变的DNA修复缺陷的肿瘤细胞,PARP抑制剂敏感度高,可通过合成致死作用而产生单药抗肿瘤活性。目前Ⅲ期临床研究已经验证几种PARP抑制剂可用于卵巢癌的维持治疗,包括奥拉帕利、尼拉帕利和鲁卡帕利。


4.2.1    PARP抑制剂维持治疗适用人群    (1)适用于铂敏感复发的卵巢癌患者,无论患者既往是否接受贝伐珠单抗治疗,当含铂化疗达到CR或PR时,维持治疗直至疾病进展(影像学复发)或不可耐受毒性(证据水平/推荐分级:Ⅰ/A)。(2)适用于初始含铂方案化疗后达到CR/PR、FIGO Ⅱ~Ⅳ期的g/sBRCA突变的卵巢癌患者(证据水平/推荐分级:Ⅰ/B)。


4.2.2    PARP抑制剂维持治疗时机    随着含铂治疗伴线数增多,无铂治疗间期缩短,铂耐药的发生率增加,维持治疗中获益的可能性与获益程度逐渐降低。因此,推荐应在含铂方案一线化疗至少6个疗程后,二线化疗至少4个疗程后,评估疗效达到CR/PR,患者体能状态得以恢复后进行PARP抑制剂维持治疗,且尽可能在化疗结束后8周内实施,尤其对于复发人群。真实世界数据中可能有12周内开始维持治疗的患者,建议尽早进行维持治疗。


对于一线(初治)PARP抑制剂维持治疗的患者,可以考虑维持治疗持续至2年。一线治疗结束后2年以上的PARP抑制剂维持治疗是否可以带来更多获益,没有充足证据证实。


对于铂敏感复发型卵巢癌患者,维持治疗应持续治疗至疾病进展(影像学复发)或不可耐受毒性。由于临床研究中仅纳入初始化疗不含有贝伐珠单抗的人群,目前尚未知化疗方案中含有贝伐珠单抗的人群是否能从初始PARP抑制剂维持治疗获益。一项中国人群的相关临床研究正在进行中。


关于含铂方案化疗未达到CR/PR,仅为SD时,后续是否可考虑进行PARP抑制剂维持治疗,目前研究数据不足以支持其作为共识依据。对于含铂化疗无效的患者,换用PARP抑制剂或其他治疗是否可临床获益,有待进一步的研究探讨。


4.2.3    PARP抑制剂用药方案    PARP抑制剂均为每日口服用药,尽量每日固定时间服药,具体方案见表1。服药期间应定期检测患者血常规,积极进行药物剂量监测和调整,确保使疗效及安全性达到平衡。

4.3    维持治疗方案选择应考虑的因素    对于既往接受过贝伐珠单抗联合化疗的患者,可考虑换用PARP抑制剂维持治疗。PARP抑制剂作为口服给药,有助于延缓肿瘤复发,提高患者生存质量并延长生存期。对于非gBRCA突变人群,由于预后相对差,迫切需要有效的治疗手段。对于铂敏感复发人群,无论HRD、HRRs阳性或阴性,仍然可以从PARP抑制剂维持治疗中获益,且均可考虑PARP抑制剂维持治疗。


目前尚无充足证据推荐PARP抑制剂以及抗血管生成药物为主的组合维持治疗,相关的临床研究正在进行中,如PARP抑制剂+免疫检查点抑制剂 、PARP抑制剂+抗血管生成药物[如PAOLA 1、ICON9(NCT03278717)、OVARIO、MITO-25等]。


适用于PARP抑制剂的优势人群特征为BRCA突变、BRCA突变状态未知的高级别浆液性或高级别子宫内膜样腺癌,铂类敏感复发且铂类再治疗后缓解,若患者为g/sBRCA突变,且适合维持治疗,建议首选PARP抑制剂维持治疗。贝伐珠单抗适用于无抗血管生存抑制剂使用禁忌证者,其维持治疗应适用于一线化疗方案联合贝伐珠单抗的患者;贝伐珠单抗的优势人群应为手术病灶残留大的Ⅲ、Ⅳ期或接受新辅助化疗的患者以及复发并快速进展,伴腹水,需要快速缓解的患者。


4.4    疾病进展后治疗达到缓解的维持治疗    对于铂敏感复发卵巢癌有贝伐珠单抗应用史的患者,再次含铂联合化疗的基础上增加贝伐珠单抗后,仍有可能较单纯化疗有更大获益。一项Ⅲ期临床研究验证结果显示,进展后化疗联合或不联合贝伐单抗中位无进展生存期分别为11.8个月和8.8个月,中位总生存期分别为26.7个月和27.1个月。但是,对于既往接受过PARP抑制剂维持治疗的患者,小规模回顾性研究提示,既往PARP抑制剂失效者,有可能仍然获益于后线PARP抑制剂治疗。


5维持治疗不良反应的管理


维持治疗期间应定期评估疗效与安全性,疗效评价包括:临床症状体征、生化指标(如CA-125)、影像学评估等。需重视对患者支持治疗的管理,加强患者教育、定期随访, 如癌症相关疲劳、血液学毒性、黏膜炎/口腔炎、呼吸困难、恶心和呕吐等的管理。PARP抑制剂维持治疗期间应定期监测血常规,观察贫血、血小板减少、消化不良、疲乏等不良反应。贝伐珠单抗的主要毒副反应为出血、高血压、肠穿孔等,应密切关注和主动治疗不良事件,尤其是对于老年患者。


本共识针对中国人群,基于现有国内外临床研究证据和妇科肿瘤专家的临床经验,与国际接轨,为临床维持治疗提供依据,有利于中晚期、复发卵巢癌治疗与维持治疗的规范化,改善中国卵巢癌患者的诊治现状,提高中晚期、复发卵巢癌患者的生存率和生存质量。


本共识是基于临床数据的回顾和前期工作组的讨论,于2019年1月19日在中国昆明召开首届中国中晚期卵巢上皮性癌维持治疗会议,会议充分讨论,并就有争议的意见进行投票,投票结果和共识涉及文献及临床研究数据均作为共识的支持材料,会后征求意见形成。共识的建议级别依据循证医学证据水平和证据级别推荐。


参考文献略。


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