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全面解析:精神分裂症与吸烟的“爱恨情仇”

2019-06-20 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译,未经授权请勿转载。


数十年前,人们就已经发现了吸烟与精神分裂症之间的密切关联。尽管禁烟运动在全球范围内不断开展,一般人群的吸烟情况较前有所改观,但精神分裂症患者的吸烟比例及吸烟量均“不为所动”——日本横跨25年的观察及美国横跨17年的数据均显示,近年来精神分裂症患者吸烟的状况几无变化。


近年来的新证据显示,精神分裂症患者吸烟的比例为无精神障碍个体的3倍以上;首发及难治性患者吸烟比例相当,提示吸烟问题贯穿精神分裂症病程的不同阶段。此外,精神分裂症患者对尼古丁的依赖程度更重,呼出的一氧化碳也多于未罹患精神障碍的吸烟者。


尽管吸烟对精神分裂症患者的健康造成了(可预防的)严重损害,包括大幅升高呼吸及心血管疾病死亡率,但精神分裂症患者的吸烟状况却较少得到筛查,接受戒烟治疗的比例也更低。


吸烟与精神分裂症的复杂关系


吸烟绝不仅仅只是精神分裂症患者的一个“坏习惯”。尼古丁可激活烟碱型胆碱能受体(nAChR),在精神分裂症及成瘾行为中均扮演着重要角色。


新的研究证据显示:吸烟可能升高罹患精神分裂症的风险;吸烟与精神分裂症存在某些共同的生物学背景;精神分裂症患者可能试图通过吸烟改善某些症状,即“自我治疗”(self-medication)假说。


吸烟升高精神分裂症风险


对于吸烟的精神分裂症患者而言,吸烟行为往往先于罹患精神分裂症数年出现。年轻吸烟者日后被诊断为精神分裂症的风险接近不吸烟者的2倍。产前暴露于母亲吸烟的个体罹患精神分裂症的风险升高29%;母亲烟瘾重,风险升高幅度更大。


前临床研究则显示,大鼠产前暴露于尼古丁,可影响参与神经发育进程的基因,导致中脑腹侧被盖区(VTA)多巴胺能及去甲肾上腺素能神经元的异常。上述发现为妊娠期禁烟提供了强有力的证据。此外,即便是一般人群,吸烟者出现精神病性症状的比例及数量也高于非吸烟者,但横断面研究的性质阻碍了因果关系的评估。


吸烟与精神分裂症存在共同的遗传背景


分子遗传学研究显示,精神分裂症与吸烟存在共同的遗传学根源。多基因风险评分(PGS)提示,精神分裂症与物质使用之间存在共同的多基因风险。然而,由于患者常共病多种物质使用障碍,上述相关性是否主要由烟草依赖驱动,目前并不清楚。


一项针对爱尔兰非精神病性障碍个体的研究显示,过去或当前吸烟者的精神分裂症PGS高于从未吸烟者,且与每天吸烟量显著相关。另一项研究中,精神分裂症PGS在数值上与各种严重程度的尼古丁使用相关。CHRNA5–CHRNA3–CHRNB4位点包含三个编码nAChR亚单位的基因,与尼古丁依赖及精神分裂症均相关;近期,该位点的22个基因变体在全基因组显著性层面上与吸烟数量及精神分裂症风险相关,这些基因变体可能导致多个脑区CHRNA5表达的差异。


就精神分裂症相关的单个基因变体而言,μ型阿片受体A118G多态性G等位基因可导致个体对尼古丁的敏感性较低;相比于携带AA型等位基因的患者,携带该等位基因者吸烟量更大。然而,尼古丁所诱导的表观遗传学改变在精神分裂症患者及健康个体中大致类似。


“自我治疗”假说


“自我治疗”假说认为,尼古丁可缓解精神分裂症某些维度的症状及相关生物学异常。近年来,前临床及临床证据针对该假说结论不一,支持及反对证据并存。


部分支持性的证据包括:相比于对照大鼠,喹吡罗诱导的多巴胺D2受体超敏(模拟精神分裂症D2受体过度激活)大鼠的尼古丁奖赏属性更强;神经毒性病变(模拟精神分裂症核心症状)可促进大鼠针对尼古丁的自我给药;长期给予遗传性α5nAChR亚单位删除(模拟额叶功能低下)的小鼠尼古丁,其神经活动受损得到纠正;产前母体免疫激活模型中,尼古丁可缓解认知受损,而生理盐水则无此效应;精神分裂症转基因小鼠模型中,长期给予尼古丁可逆转扣带回皮质及中央杏仁体催产素受体结合的增加。


临床研究主要关注的是尼古丁对精神分裂症患者认知功能的影响,但结果不一。例如,中重度吸烟的精神分裂症患者在短期戒烟、长期戒烟及复吸的过程中,认知功能无显著变化;隔夜戒烟可导致罹患或未罹患精神分裂症的吸烟者的视空间及言语记忆功能受损,吸烟可逆转这一效应;相比于不吸烟的精神分裂症患者,吸烟患者的加工速度及工作记忆表现均更差;相比于各自的不吸烟对照,吸烟的患者及非患者存在不同认知域的受损……总而言之,近年来的研究报告及meta分析对“吸烟可改善精神分裂症患者认知功能”的观点提出了挑战。


此外,精神分裂症患者还可能通过吸烟减轻阴性症状,尤其是快感缺乏。近年来的一些新证据显示,对于未用药的患者,淋巴细胞CHRFAM7A基因(与a7nAChR基因有关)的表达与阴性症状呈负相关,包括快感缺乏;对于吸烟者而言,戒烟期间期待性快感缺失加重等。结合现有的其他证据,虽然仍有待进一步探讨,但精神分裂症患者吸烟的“自我治疗”假说可能的确存在生物学背景,而吸烟对改善阴性症状也可能确有益处。


吸烟与精神分裂症特征


相比于不吸烟的精神分裂症患者,吸烟患者的锥体外系症状(EPS)更轻,较少被处方抗胆碱能药物,但所使用的抗精神病药剂量更大。吸烟与精神分裂症患者阳性症状更重、躯体攻击水平更高显著相关,与首发精神病患者的失眠同样显著相关。上述效应或可用尼古丁的刺激效应及多巴胺增加的效应所解释。烟草使用在横断面研究中与精神分裂症患者的自杀未遂相关,在队列研究中则可预测自杀成功。上述研究并未评估尼古丁依赖的严重程度,但尼古丁的效应呈剂量依赖性。


就不同症状域而言,对于以阴性和/或认知症状为主的精神分裂症患者而言,较低剂量的尼古丁即可实现刺激效应;阳性症状更多、攻击性更高的患者则可能需要更高剂量的尼古丁,以获得镇静效应。吸烟及不吸烟的精神分裂症患者抑郁程度相当;然而,相比于烟瘾较小的患者,严重尼古丁依赖者发生抑郁及使用抗抑郁药的比例更高。大部分此类研究采用横断面设计,无法确定因果关系。Meta分析显示,吸烟与精神分裂症患者的阴性症状严重度无显著相关性,但一种可能性是,患者严重的阴性症状已经在一定程度被吸烟所缓解。


严重尼古丁依赖与童年期创伤史相关,提示应激在尼古丁依赖中的角色。动物研究显示,相比于未被注射的大鼠,被注射生理盐水的大鼠存在尼古丁自我给药行为的增强,提示应激可能参与构建了遗传易感性、吸烟及精神分裂症之间的联系。应激也可能是一个混杂因素,但无论吸烟还是尼古丁依赖均与精神分裂症患者的唾液皮质醇水平无关,提示精神分裂症患者可能存在对应激效应的脱敏化。


吸烟与抗精神病药


吸烟与抗精神病药之间存在双向关系:吸烟可影响抗精神病药的代谢,而抗精神病药也可不同程度地影响尼古丁诱导的奖赏进程。吸烟与使用第一代抗精神病药相关,而使用氯氮平或阿立哌唑的患者吸烟比例相对较低。强效多巴胺D2受体阻断剂,如氟哌啶醇,可更显著地降低尼古丁的奖赏效应,导致吸烟行为的加重。


无论是病情稳定的精神分裂症患者,还是因病情波动入院的患者,吸烟者所需要的抗精神病药剂量均更高。研究显示,使用烟草的精神分裂症患者更容易被处方四种或以上精神药物。吸烟患者之所以需要更高剂量的抗精神病药,原因是多方面的,如尼古丁诱导的奖赏钝化、阳性症状更重、抗精神病药清除速度更快等;还有前瞻性证据显示,吸烟者使用奥氮平时的疗效下降。有研究者发现,非典型抗精神病药剂量与患者每天吸烟的数量显著相关。


吸烟影响CYP1A2底物的代谢,包括氯氮平及奥氮平。吸烟者的奥氮平血药浓度较非吸烟者低三分之一,且独立于给药途径;早期研究则显示,吸烟对使用奥氮平长效针剂患者的血药浓度的影响相对较小。氯氮平及奥氮平的处方信息虽然提到了吸烟对药代动力学的影响,但未明确提供剂量调整建议。基于来自文献的数据,针对吸烟者,氯氮平剂量建议上调50%,戒烟后减量30-40%;针对非吸烟者,奥氮平剂量建议下调30%。阿塞那平也是CYP1A2底物,但有关吸烟影响其药代动力学的信息不足。其他第二代抗精神病药的血药浓度受吸烟的影响较小,近期有研究针对喹硫平和利培酮证实了这一点。


电子烟与精神分裂症


近年来,电子烟逐渐成为吸烟者的新宠;研究显示,7%的精神分裂症患者正在使用电子烟。相比于传统烟草,电子烟中的多环芳烃(主要的CYP1A2诱导剂)含量较低。


迄今为止,只有两项个案报告介绍了电子烟对氯氮平血药浓度的影响:由可燃烟换为电子烟后,患者的氯氮平血药浓度较前显著升高;针对奥氮平,目前尚无可供参考的数据。


患者换用电子烟后,抗精神病药剂量应如何调整,目前尚无推荐建议。鉴于此,使用CYP1A2底物的患者在更换吸烟设备时应谨慎。


帮助精神分裂症患者戒烟


尼古丁对精神分裂症患者的奖赏效应似乎高于一般人群,发布有关烟草的社交媒体内容的比例甚至也更高。对于这一人群而言,戒烟最常见的阻碍包括渴求及成瘾,以及感觉到戒烟会造成负性情绪;对于医生而言,一些医生担心戒烟可能会恶化患者的病情,但新的研究证据并不支持这一点。


事实上,新证据对精神分裂症患者戒烟持鼓励态度,至少是病情稳定的患者;即便是症状严重者,也应增强其减少或停止吸烟的动机。就戒烟治疗而言,伐尼克兰、尼古丁替代治疗、安非他酮等均有帮助;重要的是,上述三种治疗均有效,且不恶化精神分裂症症状。


结语


精神分裂症患者吸烟及重度尼古丁依赖的比例为何如此之高,原因仍未完全阐明。精神分裂症患者的吸烟是一个复杂的现象,具体患者的情况也各不相同,而共病严重烟草依赖的精神分裂症患者在生物学及临床上可能属于独特的一类患者。精神分裂症患者存在大量异常,其中一些可以被吸烟所减轻;尽管吸烟对精神分裂症患者认知功能的积极效应受到了挑战,但新证据显示,吸烟可能有助于改善阴性症状。


无论如何,对于精神分裂症患者而言,吸烟弊远大于利。目前已有多种有效的戒烟手段,尤其适用于病情稳定及有动机戒烟的患者;然而,对于一些症状严重、难治性及合作性较差的患者,戒烟仍很有挑战性。


鉴于nAChRs对于精神分裂症及吸烟行为均具有重要意义,针对特异性nAChR亚型的新分子有望改善精神分裂症患者的尼古丁依赖、认知损害及阴性症状。如若成真,患者也可以用上更有效及安全的药物,而不必再通过吸烟“自我治疗”。


文献索引:Sagud M, Mihaljevic Peles A, Pivac N. Smoking in schizophrenia: recent findings about an old problem. Curr Opin Psychiatry. 2019 May 22. doi: 10.1097/YCO.0000000000000529. [Epub ahead of print]

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