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揭开“幽冥”杀手真面目——隐匿性HBV感染全解

2019-11-05 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。

 

隐匿性乙型肝炎病毒感染(occult HBV infection,OBI)的定义为:根据现有的检测方法,乙肝表面抗原(HBsAg)检测呈阴性,但其肝组织和/或血液中存在具有复制能力的HBV DNA(即cccDNA),这种状态被称为OBI。OBI是血液安全的潜在风险,可导致乙型肝炎疫苗免疫和母婴阻断的失败,易因漏诊导致感染者隐匿性的肝损伤,并影响临床治疗终点的误判等,可谓“幽冥”般的杀手。


本文将从OBI 的病毒学特征、流行病学和传播风险入手,带你揭开这一“幽冥”杀手的真面目。

 

OBI 的分型

 

根据HBV特异性抗体谱,OBI可分为:(1)血清学阳性OBI(Seropositive OBI),即乙型肝炎核心抗体(抗-HBc)和/或乙型肝炎表面抗体(抗-HBs)呈阳性。(2)血清学阴性OBI(Seronegative OBI),即抗-HBc和抗-HBs呈阴性。

 


图1 OBI的HBV血清标志物变化图示

 

在血清学阳性OBI患者中,HBsAg可能在急性HBV感染治愈或经过数十年的慢性HBV感染后转变为阴性。血清学阴性OBI患者(推测占OBI患者总数的1%-20%)可能是逐渐丢失了乙肝抗体(抗-HBc和抗-HBs),或从感染开始乙肝抗体就呈阴性。

 

要点:在绝大多数情况下,OBI的特征是肝细胞中持续存在低水平的HBV cccDNA,且宿主的防御机制对HBV的整体复制活动和蛋白表达产生了强烈抑制。

 

OBI 的发生机制和病毒学特征

 

OBI发生的可能原因是HBV S基因的突变。一部分OBI患者可能是感染了携带S突变基因的HBV(“S-escape”变异体),而导致其产生了现有的HBsAg检测方法无法识别的“改良版”HBsAg。这些人的HBV DNA水平可能与HBsAg阳性个体的水平相当。另外,一些OBI病例是由S基因启动子突变(“S promoter”变异体)或剪接突变(剪接变异体)也可影响HBsAg的产生和分泌,不同突变所致OBI的病毒载量不同(图2)。

 


图2 HBV基因变异导致合成的HBsAg不能被现有的检测方法识别,或影响HBsAg的产生和分泌

 

OBI的分子基础与cccDNA在受感染肝细胞核中的稳定性和持久性有关。HBV cccDNA可稳定且持久地存在于肝细胞核内,加上肝细胞本身的长半衰期,这意味着HBV感染一旦开始,即使实现了有效的免疫控制,感染也可能持续终生。

 

在OBI患者中,低水平的转录活性cccDNA导致HBV RNA转录和随后的蛋白翻译表达水平较低,甚至检测不到。但是,OBI患者体内的cccDNA完全可以复制。HBV DNA可能被整合到宿主的基因组中,并在自发或治疗诱导的HBsAg清除后留在HBV感染者的肝细胞中。不过,不需要通过检测整合后的HBV DNA来诊断OBI,因为其并不具备复制能力。

 

OBI 的流行病学

 

➤ 由于方法上的限制,OBI在一般人群中的流行程度仍未确定。

 

➤ OBI的流行率与所选人群有关,慢性肝病患者中OBI的发生率较高。

 

➤ 在献血者中很少筛查出OBI,HBsAg阴性样本的HBV DNA检出率通常低于0.5%。

 

OBI的发生率与不同国家、不同地域的HBV流行率相关;OBI的病例报道多见于亚洲地区。

 

OBI的流行率与所选研究人群也有关系:慢性HCV感染者中的OBI发生率为15%-33%;HIV感染者中的发生率为10%-45%;毒品注射者中的发生率为45%;血液透析者的发生率为27%。肝细胞癌(HCC)患者(62%)、隐源性肝硬化患者(32%)和肝移植患者(64%)中OBI的发生率非常高。

 

OBI 的传播风险

 

1. 输血

 

➤ HBsAg阴性、HBV DNA阳性的成分血必须被认为具有传染性。

 

➤ 在低至中等收入国家,OBI献血者通过输血传播HBV仍然是一重要的卫生问题。

 

➤ 即使在发达国家,仍然存在OBI通过输血传播的风险,因为导致HBV感染的最低DNA载量仍低于当前NAT检测的极限。

 

➤ 输血前受者体内存在抗-HBs可显著降低感染风险。

 

➤ 具有抗-HBc作为唯一血清学标志物的DNA阳性献血者比携带抗-HBs OBI献血者更具传染性。通过实施抗-HBc筛查或检测下限为0.15 IU/mL的HBV NAT筛查,可以减少HBV的输血传播风险。

 

2. 肝移植

 

➤ 血清学阳性OBI肝供体可将HBV传播给HBV易感受体,后者应终生使用核苷(酸)类似物(NUC)以预防肝炎进展。

 

即使在HBsAg清除后,乙肝病毒仍然存在于感染者的肝脏中。因此,OBI肝供体可将HBV传染给HBsAg阴性、抗-HBc阴性和抗-HBs阴性受体,受体感染HBV后具有进展为肝炎的风险。建议使用NUC进行长期预防性抗病毒治疗。不过,预防性抗病毒治疗可能无法预防受者发生OBI。因此,建议所有接受乙肝供体肝移植的患者终生使用NUC。

 

3. 母婴传播

 

➤ HBsAg阳性母亲所生新生儿免疫阻断后,部分婴幼儿尽管血清学检测结果提示母婴阻断成功(即婴儿HBsAg阴性且抗-HBs阳性),但血清中仍可检测到HBV DNA。

 

HBsAg阳性母亲所生婴儿免疫阻断后除血清标志物外,若条件允许还应检测HBV DNA,对HBsAg阴性但HBV DNA阳性的婴儿,建议连续随访至少至12月龄,若HBV DNA持续阳性,可考虑发生OBI。

 

参考文献:

[1] Giovanni R, Stephen L, Teresa P, et al. Update of the statements on biology and clinical impact of occult hepatitis B virus infection [J]. Journal of Hepatology. 2019. 71(2): 397–408. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2019.03.034

[2] 李伟, 武文, 黄象艳. 隐匿性乙肝病毒感染发生机制和临床意义研究进展[J]. 中华实验和临床病毒学杂志, 2018, 32(2):220-224.

[3] 刘亚琳, 卢颖, 李杰. 乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的新挑战:隐匿性感染[J]. 中华肝脏病杂志, 2016, 24(2):157-160.


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