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ctDNA预测结肠癌复发风险——制定个体化治疗的新

2019-11-08 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑


Ⅲ期结肠癌患者的辅助化疗通过根除最小残留病灶来防止复发。然而,目前还不能确定哪些患者在完成标准辅助治疗后仍存在高复发风险。10月17日,《JAMA Oncology》公布了一项原始研究——循环肿瘤DNA分析作为Ⅲ期结肠癌复发风险和辅助治疗效益的标志物。医脉通对全文进行编译,分享给读者。


研究背景


结直肠癌是全球主要的健康负担。对于Ⅲ期结肠癌患者,辅助化疗的使用总体上改善了存活率。但无论治疗前或治疗后评估的复发风险如何,我们还不能确定在完成标准治疗后仍处于高复发风险的患者亚组。


肿瘤特异性DNA突变,也称为循环肿瘤DNA(ctDNA),可在几乎所有晚期结肠癌和许多其他晚期实体瘤患者外周血样本的无细胞成分中检测到。已有研究表明,包括结肠癌在内的早期肿瘤的手术后ctDNA检测阳性与高复发风险相关。而在任何实体瘤类型中,尚没有研究关于ctDNA检测在辅助治疗完成时的意义,或其检测对于进一步治疗的潜力。


此研究报告了在接受标准辅助化疗的Ⅲ期结肠癌患者中的相关生物标记物研究结果。本研究的主要目的是证明术后和化疗后ctDNA检测与复发风险之间的关系。


研究方法


这项澳大利亚多中心人群队列生物标志物研究招募了100例新诊断的Ⅲ期结肠癌患者,计划从2014年11月1日至2017年5月31日进行24周辅助化疗。排除了在过去3年内诊断为另一种恶性肿瘤的患者。平均随访时间为28.9个月(范围为11.6-46.4个月)。从2018年12月10日到2019年6月23日对数据进行了统计分析。


术后及化疗后采集血浆样本,通过对结肠癌中常见突变的15个基因进行大规模平行测序,确定了个体患者肿瘤中的体细胞突变,设计了个性化的检测方法来量化ctDNA。主要终点是观察ctDNA检测与无复发生存时间。


研究结果


排除4例后,96例符合条件的患者符合条件;患者年龄中位数为 64岁(范围,26-82岁);49例(51%)男性患者。在所有96例可评估患者的肿瘤组织中至少鉴定出1个体细胞突变。在96个手术后样本中有20例患者中(21%)检测到循环肿瘤DNA;88例化疗后样本中有15个(17%)检测到循环肿瘤DNA。


图1 临床病理特征与术后ctDNA检测 ,纳入患者及研究设计


术后可检测到ctDNA的患者复发风险增加(HR,3.8;95%CI,2.4-21.0;P<0.001)(图2a)。对于ctDNA阳性的患者,Kaplan-Meier法估计3年RFI为47%(95%CI,24%-68%),而ctDNA阴性的患者RFI为76%(95%CI,61%-86%)。化疗后样本的ctDNA状态与无复发间期(RFI)密切相关(HR,6.8;95%CI,11.0-157.0;P<0.001)(图2b)。ctDNA阳性患者的3年RFI为30%(95%CI,9%-55%),对化疗后ctDNA阴性者为77%(95%CI,60%-87%)。


在术后ctDNA阳性的患者中,与化疗后ctDNA检测不到的患者相比,化疗后ctDNA依然阳性与较低的RFI相关(HR,3.7;95%CI,1.1-17.0;P=0.04)(图2c)。


在术后ctDNA阴性的患者中,化疗后ctDNA持续阴性与化疗后ctDNA转阳的患者相比具有更高的RFI(HR,6.5;95%CI,7.2-642.0;P<0.001)(图2d)。


图2 ctDNA状态与RFI


在单变量分析中,临床风险组与RFI(HR,2.2;95%CI,1.1-4.5;P=0.04)显著相关,且有T分期(CI,1.9;95%CI,0.9-4.0;P=0.08)和N分期(HR,2.0;95%CI,1.0-4.1;P=0.07)相关的趋势。为了调整单一模型中的多个变量,我们使用了cox比例风险回归模型,其中ctDNA为时变自变量。术后ctDNA状态与RFI的独立相关性最强(HR,7.5;95%CI,3.5-16.1;P<0.001),其次是临床风险(HR,2.5;95%CI,1.3-5.0;P=0.008)。


表1 临床病理变量与多变量分析


结论和思考


制定个性化治疗策略,改善Ⅲ期结肠癌患者的预后,是我们追求的目标。肿瘤生物标记物可较影像学更加实时的反应病情变化,使患者得到更加及时精准的治疗,所以发展新型生物标记物,或为这一目标提供了机遇。本研究的重点即通过观察术后、化疗后ctDNA的变化,以更好地定义患者的复发风险。


与同类研究结论一致,该研究结果提示术后ctDNA分析是Ⅲ期结肠癌的一个有价值的预后指标。术后ctDNA阳性的患者,尽管进行了辅助治疗,但预后较差,估计3年RFI仅为47%,而术后ctDNA阴性的患者为76%(HR,3.8;P<0.001)。这些研究促使了一些化疗时间和强度由术后ctDNA结果决定的前瞻性的研究,以期改善临床预后。


另外,我们的研究突出了ctDNA在指导治疗决策方面的潜在临床应用。更具体地说,本文最新数据表明,化疗辅助下ctDNA阳性患者复发的风险明显高于化疗后ctDNA阴性患者(HR,6.8;P<.001)。化疗后ctDNA分析可以帮我们确定完成标准辅助治疗但仍处于高复发风险的病人亚群,从而使更多的患者从额外的治疗方案中受益。比如,可以在标准化疗同时加用其他药物或在标准化疗完成后单独给药,亦或者,对ctDNA阳性的高复发风险患者进行更密集的随访。总之,为这种高危人群提供了一个探索其他治疗方法的独特机会,为制定个性化治疗策略,改善结肠癌预后提供了新的机遇。


参考文献:

Tie J,Cohen JD, Wang Y, et al.Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. JAMA Oncol. 2019 Oct 17. 


。)

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