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局部晚期宫颈癌治疗的争议与对策

2019-11-08 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:周莉,陆安伟,南方医科大学深圳医院妇科

宫颈癌是最常见的女性恶性肿瘤之一,发病率在全世界女性恶性肿瘤中位居第4位,严重威胁女性的健康。近些年在发达国家,由于已婚妇女宫颈癌筛查的普及,宫颈癌发病率呈下降趋势。但在发展中国家,宫颈癌筛查尚未完全普及,在部分发展中国家宫颈癌的发病率和死亡率仍呈上升趋势。我国是宫颈癌发病大国,每年新发病例大约占世界范围内的三分之一,由于我国的宫颈癌筛查覆盖面仍然不高,加之农村已婚妇女对筛查的认识不足,使得相当多的宫颈癌患者就诊时已是局部晚期或晚期。2011年,国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)对局部晚期宫颈癌(locally advanced cervical cancer,LACC)的定义,有狭义和广义之分。 狭义的LACC是指分期为ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌(按2018年FIGO分期标准,狭义LACC包括ⅠB3和ⅡA2期),广义LACC指分期为ⅠB2~ⅣA 期宫颈癌(按2018年FIGO分期标准为为ⅠB3~ⅣA期,下文同)。本文仅讨论狭义LACC,即原分期为ⅠB2和ⅡA2期宫颈癌的治疗。由于LACC手术后病理证实的淋巴结转移率、宫旁受累率、脉管浸润发生率等中高危复发因素较高,其5年总生存率(OS)仅为 50%~60%。LACC具有局部病灶大,手术困难的特点,目前国际上对于LACC的治疗方案仍存在较大争议,尚无统一的标准。


从1999年开始,美国国立综合癌症网络(Nationnal Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南提出:LACC的推荐治疗方案为:盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道后装放疗,A点剂量≥85 Gy(Ⅰ级证据);广泛性全子宫切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴结取样(ⅡB级证据);盆腔放疗+含顺铂同期化疗+阴道后装放疗+辅助全子宫切除,A点剂量 75~80 Gy(Ⅲ级证据)。NCCN指南首先推荐同步放化疗(concurrent chemotherapy and radiotherapy CCRT )为Ⅰ级证据。美国、 加拿大等国家推荐同步放化疗为标准治疗,而拉丁美洲等地区推荐新辅助化疗后行手术治疗,作为首选的治疗方案。寻求最佳治疗方法,以期提高LACC患者的生存率,成为妇科肿瘤研究的热点。本文就局部晚期宫颈癌治疗的现状和争议展开讨论。


1  LACC同步放化疗的现状


目前,放疗和手术治疗仍然是宫颈癌的主要治疗方式。放疗在LACC的治疗中的疗效,得到了充分的肯定。放疗技术,包括较为先进的三维适形放疗、调强放疗或螺旋断层放疗系统等,以及仍然在我国很多地方仍在使用的二维放疗技术。LACC放疗,包括针对盆腔浸润及淋巴引流区域的体外放射治疗(EBRT),和主要针对宫颈癌的原发病灶的腔内后装近距离治疗(BT)。EBRT与BT联合放疗,可以提高LACC治疗的疗效。LACC的传统二维后装治疗采用的剂量参数系统包括A点、B点的剂量。EBRT联合BT的A点总剂量应≥85 Gy,B点应达45~50 Gy。


20世纪90年代,为了探讨化疗联合放疗在LACC治疗中的作用,美国的妇科肿瘤学界做了有益的探索,并于1999年发表了基于5项大样本随机对照实验的研究结果,显示以顺铂为基础的同期放化疗较单纯放疗可明显改善患者生存率,使死亡率降低30%~50%,这就是有关局部晚期宫颈癌治疗的著名的“五大实验”,对局部晚期宫颈癌在放疗的同时,联合化疗的治疗模式,给予了肯定。研究证实了在放疗过程中给予药物化疗,可以起到放疗增敏效果,可以减少单纯放疗损伤后癌细胞的修复。研究结果还奠定了同步放化疗中顺铂的重要价值,顺铂无论单药化疗,或者联合其他药物化疗(比如羟基脲、氟尿嘧啶),都可使患者的PFS和OS有所提高。2007年,加拿大学者对LACC的研究,也得出了相似的结论。2008年的一项Meta分析结果显示,同步放化疗减低了远处复发,可以将LACC 患者的5年生存率提高约6%。尽管将近20年来,美国NCCN推荐同步放化疗作为治疗LACC的首选方案,但LACC患者5年生存率仍然偏低。为了提高 LACC同步放化疗治疗的效果,学者们进行了大量的临床研究,使用了不同的化疗药物,或者不同的联合化疗方案,或者联合靶向药物治疗等,各种治疗方法的有效性,还有待长期的随访。


1.1    同步放化疗中化疗药物的选择    一个良好的化疗方案,应该具备疗效肯定,能够提高患者的生存率,药物副反应小等特点。LACC同步放化疗中,选择哪一种化疗药物,或者哪一种联合化疗方案,目前尚无统一的标准。Fu等对宫颈癌同步放化疗中的12 种不同化疗方案进行 Meta 分析,结果显示:在所有治疗方案中,顺铂+多西他赛的联合化疗方案,患者近期客观缓解率最高;而接受顺铂+氟尿嘧啶+羟基脲的患者,5年生存率最高。相对于联合化疗方案,接受顺铂单药治疗的患者,化疗的副反应最小。尽管有不同的化疗方案,尚无证据显示其他化疗药物优于顺铂,NCCN多年来均推荐顺铂为首选化疗药物。


1.2    术前同步放化疗的可行性    2003年,一项针对 256例ⅠB2 期宫颈癌患者RCT研究中发现,和仅行放疗相比较,在同步放化疗后行筋膜外子宫切除术的患者,5年局部复发率更低(14% vs. 27%),但两组病例的OS并未得到提高。Zhang等对171 例局部晚期宫颈癌患者术后的并发症进行了一项回顾性分析,对比放化疗后联合根治性手术与单纯根治性手术后并发症的发生率,发现两组术后并发症发生率及5年生存率无明显差异,术前放化疗组的5年局部复发率稍低于单纯手术组(P<0.05)。
近些年来,在NCCN指南中,局部晚期宫颈癌同步放化疗后再行手术治疗,仅作为Ⅲ级证据推荐。这种盆腔放疗+顺铂同期化疗+阴道近距离放疗+辅助性子宫切除术的治疗方式,由于叠加了放疗+化疗+手术的“三重治疗”,增加了术后相关并发症的发生,对总生存率无明显改善,故选择同步放化疗之后辅助性子宫切除术,仍存在较大争议。


2  术前新辅助化疗的应用价值


1982年,Frei率先提出了新辅助化疗(NACT)的概念,他认为LACC的患者,经过NACT之后,可以提高手术切净率,降低术后复发率,减少了术后辅助治疗的高危因素。新辅助化疗方案较多,临床研究发现,联合化疗的有效率及完全缓解率较单药化疗高,因此,目前的NACT方案,仍然是以顺铂为基础的联合化疗。常用的方案有顺铂+紫杉醇(TP)、博来霉素+长春新碱+顺铂(BVP)、异环磷酰胺+博来霉素+顺铂(IBP)、长春新碱+博来霉素+顺铂+丝裂霉素(PVBM)。尽管NACT用于LACC的治疗已经很多年,但其有效性,一直备受争议。有研究证实,NACT可以降低宫颈癌患者行LACC手术中并发症的发生,同时可以减少术后放疗或化疗的副反应;另一项研究表明,与单纯手术相比,NACT明显降低了盆腔淋巴结转移率,主要在于 NACT可能阻止癌细胞损伤后修复,并诱导肿瘤细胞发生凋亡。2010 年,一项包括1072例患者在内的6个RCT研究结果表明,术前NACT 组较直接手术组患者的 PFS 明显延长,但两组OS并无明显差异,且 NACT并未改善局部复发及远处转移。很多学者认为,尽管 NACT可能改善患者的预后,但这些结果并不能证明NACT 较手术组的疗效更明显,相对于直接手术而言其疗效仍有待进一步确定。一项 21个随机临床试验的Meta分析中显示,尽管该研究纳入了3000多例患者,但治疗结果仍然不尽人意。NACT虽降低手术并发症,但NACT术后的病理结果的真实性可能被化疗所掩盖,有可能导致治疗不足。另外,患者如果对化疗不敏感,则会导致患者有效治疗时间的延迟,可能导致疾病进展,加重患者的心理负担。在LACC治疗中,NACT后行手术治疗是否能改善预后,尚没有统一定论。


3  直接行根治性手术的利与弊


对LACC患者,初始治疗即选择根治性手术,是NCCN作为Ⅱ级证据予以推荐。手术的目的在于切除宫颈原发病灶及其周围已经或可能受累的组织,减少局部复发及远处转移,改善预后。手术的优势在于对于年轻患者,可以避免或减轻卵巢功能损伤;减少放疗导致的阴道纤维化、放射性肠炎、膀胱炎等并发症,解决因局部病灶大导致放疗不彻底的问题,并且能根据有无高危和中危因素等相关病理来评估预后,指导术后的辅助治疗;直接手术的弊端是术后切缘阳性率高,补充放化疗的概率高,淋巴囊肿、泌尿系统和胃肠功能紊乱等相关并发症的发生率较高。目前在发展中国家,由于放疗设备及条件的不足,地区间医疗水平差异大,选择直接的宫颈癌根治术不失为一个合适的方案。Doll等对ⅠB2期宫颈癌的一项回顾性研究,发现手术组的5年生存率较直接放疗组高,只有 5.7%的放疗组患者补充了子宫切除术,但有88%的手术患者补充了放疗。Rungrugang等的一项回顾性研究发现,直接放疗者较直接手术治疗者总生存期短(61.4个月 vs. 72个月,P<0.0001),手术组的5年生存期优于放疗组(75.0个月 vs. 67.5个月,P=0.001)。虽有大量的研究表明LACC行根治性手术和直接行同步放化疗的复发率和总生存率差异无统计学意义,但根治性手术的术后并发症发生率较同步放化疗高。对于那些术后因病理提示伴有高危或中危因素的患者,按NCCN指南推荐术后须补充放化疗,显然选择根治性手术并不是最优初始治疗方案,因为术后追加放化疗,并没有能使患者从手术中获益,还增加了手术和放化疗相关的双重并发症。但对于年轻患者来说,即使患者术后因高危因素需要行放疗,由于手术中可以将卵巢移位出盆腔,避免射线对卵巢的照射,可以使卵巢功能的损伤降到最低。通过手术,可以获得准确的病理信息,以利术后进行更精准的放疗,可以减少放疗的副反应,提高患者的生活质量。故年轻患者选择直接的根治性手术,可能是一个合适的方案。


4  LACC治疗的个体化选择


为了减少治疗的副反应,目前对宫颈癌的治疗趋势,是要尽量避免根治手术+放疗+化疗等多种方式联合叠加。宫颈癌手术治疗后,如果出现任何一个高危因素(盆腔淋巴结转移、切缘阳性、宫旁受累),均需要追加放疗。手术后宫颈癌具有中危因素(LVSI、宫颈间质浸润深度、肿瘤最大径线)时,按照Sedlis标准,需根据具体情况决定是否放疗。由于LACC诊断时,宫颈癌灶的最大径线至少已达到4 cm,因此,LACC手术治疗后追加放疗的可能性很大。由于不同国家和地区的放疗条件差异较大,在治疗决策中,选择哪一种方案,应该根据放疗条件、年轻患者对保留卵巢功能的愿望、以及患者的身体条件而定。对于年龄较大的患者,或者身体状况不能耐受手术的患者,建议首选同步放化疗;全量放疗后宫颈局部仍有癌灶者,可以考虑行子宫全切术。对于年轻患者,为了减少放疗对卵巢功能的影响,以及放疗后可能出现的阴道挛缩等影响性功能的并发症,可以选择直接手术治疗,术中根据卵巢的情况,可考虑行卵巢移位术。


参考文献略。


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