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感染,免疫检查点抑制剂应用的一个难点

2019-11-10 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

PD-1/PD-L1抑制剂通常被认为具有较小的副作用。由于其促进T细胞效应体的功能,目前认为PD-1/PD-L1 抑制剂的使用并不会增加感染的风险。然而,PD -1/ PD-L1抑制剂治疗过程中,也出现了因免疫治疗相关不良事件( irAEs)使用糖皮质激素等药物而产生暂时性免疫抑制所致机会性感染的病例报道。同时,目前也有报道PD-1/PD-L1抑制剂使用过程中未出现irAEs的情况下发生潜伏/慢性感染重新激活的病例。


针对性治疗irAEs后继发感染


一、病例1


患者女性,57岁,右上叶局部晚期鳞状细胞肺癌,最初接受6周期吉西他滨联合顺铂治疗,疾病得到控制。在随访中发现癌症进展,开始接受纳武利尤单抗进行二线治疗。第二个周期后,患者出现发烧,根据经验使用阿莫西林克拉维酸钾治疗,随后逐步升级为哌拉西林/他唑巴坦。


但是疾病持续恶化,胸部CT显示右下叶底部有浸润(图1)。支气管肺泡灌洗(BAL)的支气管镜检查曲霉菌半乳甘露聚糖抗原升高。随后给予该患者伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉病,患者得到缓解。


图1


二、治疗策略


1.抗感染治疗 肺炎是irAEs患者最易出现的感染类型。对于出现感染征象的患者,建议立即开始经验性抗感染治疗。同时完善血清学及病原学检查,明确感染病原。PCP感染推荐使用复方磺胺甲恶唑,磺胺过敏的患者则可使用喷他脒等进行治疗。


2.一般支持治疗 研究显示糖尿病为PD-1/PD-L1抑制剂继发感染的重要危险因素,治疗时注意血糖控制。


3.预防性治疗


➤使用强的松≥20 mg/d或等效的其他糖皮质激素至少4周的患者,建议用复方磺胺甲恶唑、阿托伐醌或喷他脒等预防肺孢子菌感染。

➤使用强的松≥20 mg/d或等效的其他糖皮质激素至少6周的患者,建议进行预防性抗真菌治疗(如氟康唑)。

➤建议预防带状疱疹重新激活。

➤不推荐预防性使用抗生素。

➤疫苗:目前存在争议,在进行疫苗接种前,需谨慎评估其可能获益及风险。

➤与单独使用CTLA-4抑制剂伊匹木单抗或PD-1抑制剂(如纳武利尤单抗)相比,联合使用伊匹木单抗和PD-1抑制剂与更多irAEs显著相关。


潜伏感染的重新激活


一、病例2


患者男性,69岁,右上叶转移性肺腺癌。一线治疗接受了4周期顺铂-培美曲塞治疗,随后接受了4周期培美曲塞维持治疗,由于不耐受而中止。4个月后,接受18个周期的nivolumab二线治疗,初始反应良好。 


在随访中患者被诊断为支气管肺炎,没有发现病原体,仅在阿莫西林克拉维酸钾治疗后表现出轻度改善。考虑到症状持续和一个月后胸部X光片显示肺右上叶浸润(图2),患者进行了BAL支气管镜检查,并通过培养和聚合酶链反应(PCR)证明结核分枝杆菌阳性,随后开始抗结核治疗。


图2


二、治疗策略


1.一般治疗 注意血糖控制,密切监测感染灶变化。 


2.抗感染治疗 对于使用PD-1/PD-L1抑制剂期间出现潜伏结核重新激活的病人,建议进行抗结核治疗。考虑到PD-1/PD-L1抑制剂重新激活潜伏感染的报道较少,相关临床经验不足,抗结核药物的使用及疗程目前尚无定论。现有大部分病例在强化期治疗使用标准四联抗结核方案,亦有使用二联、三联及五联方案的报道。抗结核治疗期间,需密切监测肝功能,以及时发现肝损害情况,并与 PD-1/PD-L1抑制剂相关药物毒性鉴别。


3.是否需停用PD-1/PD-L1抑制剂? 目前对于使用 PD-1/PD-L1抑制剂期间出现活动性肺结核的治疗仍缺乏足够临床资料。大体上,在出现活动性结核感染时,建议在抗结核治疗的同时暂时停用PD-1/PD-L1抑制剂,然而对于重新开始免疫治疗的时机目前尚未明确。另外,亦有数例免疫治疗期间出现潜伏结核重新激活的病例在抗结核治疗的同时未停用PD-1/PD-L1抑制剂亦获得较好转归的病例报道。


4.预防性治疗 对于PD-1/PD-L1抑制剂使用前存在活 动性肺结核的患者,建议进行抗结核治疗。对于PD-1/ PD-L1抑制剂使用前存在潜伏结核感染或可疑结核的患者,目前尚无预防性治疗的报道。


参考文献:

1.免疫检查点抑制剂相关感染诊治建议.中国肺癌杂志.2019.22(10):666-670.

2.Severe pulmonary infections complicating nivolumab treatment for lung cancer: a report of two cases.Acta clinica Belgica 2019.


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