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邱录贵教授:多发性骨髓瘤转化医学研究15年进展

2019-11-16 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

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邱录贵教授首先分享了MM临床研究的总体技术路线图,在临床研究中首先要进行精确诊断,预后评估,根据人口学资料进行分层。由于MM属于老年病,需要根据患者年龄和预后分层确定治疗。目前对于MM的预后关注较多,推荐进行微小残留病(MRD)检测,最后进行总结分析。临床研究中需要留取相关样本以开展转化医学研究。目前建立的MM精确诊断技术规范包括确定诊断性检查、终末器官损害评估、预后评估和选择性检查。

 

MM目前采取整体治疗模式,通过诱导治疗、巩固治疗降低肿瘤负荷,通过维持治疗稳定和控制疾病。由于资源问题,目前国内进行的主要为前瞻性非随机临床队列研究。2003年至今进行了3个前瞻性整体治疗的队列研究,第一个队列研究(BDHMM2003/01)于2003-2007年进行,主要关注于沙利度胺的整体治疗。第二个队列研究(BDHMM2008/02)于2008-2014年进行,对比沙利度胺和硼替佐米为基础的整体治疗。2015年开启的队列研究(BDHMM2014/03)在低中危患者中进行标准治疗,在高危患者中进行强烈治疗加自体干细胞移植,观察疗效。



BDHNM2003/01研究纳入438例患者,其中138例患者完成了方案中整体治疗。以沙利度胺为基础的整体治疗在真实世界中将438例患者的中位总生存期(OS)延长至40个月。完成整体治疗方案的138例患者中位OS达到58个月。BDHMM2008/02研究入组737例患者,分别接受沙利度胺和硼替佐米为基础的整体治疗。从结果来看,硼替佐米的整体治疗优于沙利度胺的整体治疗。接受沙利度胺治疗的患者的中位OS约为4年,而接受硼替佐米治疗的患者中位OS约为5年半。研究发现M蛋白水平与整体治疗疗效存在相关性,M蛋白分泌患者无论是接受沙利度胺还是硼替佐米的治疗效果都较好。而对于无M蛋白分泌的患者,硼替佐米的疗效略优于沙利度胺。

 

BDHMM2014/03方案中住院患者中低危组患者接受硼替佐米为基础的BCD方案或PAD方案治疗,这部分患者的研究结果仍在总结中。对于高危组患者一开始使用强烈的VDPACE诱导方案,后来发现部分年龄偏大的患者无法耐受该方案,对于这部分患者改用VRD方案进行治疗。高危患者定义为R-ISS III期、诊断为浆细胞白血病、诊断时合并髓外软组织侵犯的患者。研究中共160例患者诊断为高危MM,其中53例患者未接受该方案治疗。

 

高危患者中17%为IgD型,超过40%的患者具有2个或2个以上高危遗传学异常。接受整体治疗后高危患者的中位无进展生存期(PFS)达到28个月,中位OS达到48个月。接受移植的患者疗效更好,中位PFS达到46个月,目前尚未达到中位OS。因此对于高危患者应使用强烈的治疗方案,进行造血干细胞移植。

 

MM难以治愈源于其生物学特征,首先其基因组高度不稳定,具有明显的克隆内部异质性,在疾病进展过程中会出现克隆演变,导致耐药。其次MM的生存高度依赖于肿瘤微环境,它和肿瘤微环境之间存在复杂的作用关系。肿瘤的机制细胞可以保护肿瘤的干细胞,同时形成免疫抑制微环境,使MRD无法消除,导致复发。



最近一项研究对过去十年国内MM治疗的数据进行了总结,初诊患者共1171例,其中399例出现复发。总体来看硼替佐米和来那度胺诱导治疗的疗效优于沙利度胺和化疗。对初诊患者和复发患者的遗传学异常进行比较发现IgH异位发生率无显著变化,为原发遗传学事件。del(17p)、1q21扩增随着疾病的进展检出率增高,为继发性遗传学事件。2015年进行BDHMM2014/03研究时发现MM1q21为独立的不良预后因素。

 

克隆异质性和克隆演变是肿瘤的普遍特征,MM为血液肿瘤中遗传学最为复杂的肿瘤。邱录贵教授介绍了一项关于新型高分辨多色荧光原位杂交技术的研究,该研究使用五色FISH探针组合研究MM克隆演化,五色FISH探针组合能够直观地观察细胞的遗传学异常,在对500个细胞的遗传学异常进行分析后能够得到克隆结构,对比发现克隆演变的性质和模式。目前研究中三分之一的患者保持克隆结构的稳定,三分之二的患者发生克隆演变。克隆结构稳定的患者预后优于发生克隆演变的患者,发生分枝进展型克隆演变的患者预后优于线性进展型克隆演变的患者。邱录贵教授表示在诊断时可以进行克隆性分析,根据亚克隆结构及性质不同选择不同的治疗方案。

 

免疫微环境异常是多发性骨髓瘤发生发展及耐药的主要原因,近年来对骨髓瘤免疫微环境的研究取得了重要进展,2016-2017年发表的三篇研究发现破骨细胞、CD38+ Treg细胞和Breg细胞都在MM免疫微环境中发挥重要作用。研究还发现CD38抗体SAR可以部分逆转免疫抑制微环境,恢复T细胞活性。另外还有研究发现APRIL/BCMA信号通路在骨髓瘤免疫微环境中有调节作用,目前已有针对BCMA靶点的抗体和CAR-T治疗,APRIL信号通路可能是免疫治疗的下一个热门靶点。

 

邱录贵教授最后总结表示,经过15年的努力,淋巴瘤中心已经建立完整的MM临床与基础研究体系并取得系列成果。在诊断和治疗中明显改善了MM患者的生存,将MM患者的OS从27个月延长至70个月。在临床方面关于遗传学、克隆演变、微环境进行了一系列研究,取得了一定的成绩。未来的临床研究将主要围绕染色体不稳定导致的克隆异质性和克隆演变以及MM免疫抑制微环境展开,继续“讲好我们自己的骨髓瘤故事”。

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