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凝血酶在中枢神经系统疾病中的作用

2019-11-20 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:南方医科大学南方医院神经外科(高磊、陈磊)

 

凝血酶属于胰凝乳蛋白酶家族,通过凝血酶原酶复合物对无活性前体凝血酶原水解、切割而生成。凝血酶原酶复合物由活化的凝血因子Ⅴ(coagulation factor Ⅴa,FⅤa)、活化的凝血因子Ⅹ(FⅩa)、Ca2+和磷脂类等混合物组成。在凝血系统中,凝血酶作用于纤维蛋白原,使其转化为纤维蛋白,促使血凝块更加牢固。除了参与凝血级联反应外,凝血酶还能通过结合细胞膜上的蛋白激酶受体(protease-activated receptors,PARs),充当多功能信号分子,介导组织内的炎症反应、细胞增殖、细胞耐受和细胞凋亡等。本文就凝血酶在中枢神经系统疾病中的作用进行综述。

 

1. 脑组织凝血酶

 

脑组织凝血酶的来源主要分为外源性和内源性。外源性是肝脏合成的凝血酶原,分泌于循环的血液中,通过受损的血脑屏障,进入中枢神经系统,经过凝血酶原酶复合物激活,变为有功能的凝血酶。而内源性凝血酶,则是大脑组织合成分泌产生。在大鼠和人类神经组织中,通过对凝血酶原mRNA的测量发现,神经元和星形胶质细胞有凝血酶原mRNA,与肝源性凝血酶原相比,脑源性凝血酶原的实际量为1%或更低。

 

除白质区域外,大鼠其他部位脑组织都表达凝血酶原转录物。有研究显示大鼠产后脑组织凝血酶原mRNA的表达明显增加。在青春期晚期阶段,神经元开始表达凝血酶原酶复合物,小胶质细胞和脑干神经元凝血因子Ⅹ(FⅩ)的免疫反应呈阳性。除此之外,脑组织还表达蛋白酶连接素-1(protease nexin-1,PN-1)、抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,ATⅢ)、α1-抗胰蛋白酶、α2-巨球蛋白、C1-抑制剂和血栓调节蛋白。这些结果提示即使血脑屏障未破坏,中枢神经系统也表达凝血酶,并发挥相应生物学功能。而中枢神经系统凝血因子Ⅹ被激活的机制,是否与凝血系统的机制相同还不得而知。脑组织凝血酶清除地非常慢,主要是因为它可能经脑脊液循环代谢。

 

2. 凝血酶受体

 

凝血酶受体PARs属于七个跨膜结构域受体家族,通过与可溶性靶蛋白和G蛋白偶联受体结合激活,进行细胞内信号转导,进而发挥生理功能。PARs 受体家族成员目前有4 种,其中三种成员PAR-1、PAR-3和PAR-4被认为与凝血酶相互作用有关,而PAR-2与其他丝氨酸蛋白酶作用有关。虽然PARs在血管系统中的作用已研究较透彻,但它们在中枢神经系统系统中的作用尚未完全了解。中枢神经系统PARs表达于神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

 

海马锥体细胞层PAR-1表达丰富,而大鼠所有皮质层以及丘脑均可以观察到PAR-3和PAR-4的表达。大鼠神经元和星形胶质细胞均存在4种PARs。在完整的神经组织中,凝血酶原、凝血因子Ⅹ(FⅩ)、PAR-1和PN-1同时表达。大鼠脑组织PAR-1和凝血酶原mRNA遵循于发育表达,PAR-1的mRNA首先出现在晚期胚胎和出生后早期神经系统,在整个产前和产后期凝血酶原的mRNA和PAR-1也有表达。

 

尽管凝血酶通过与PAR-1、PAR-3和PAR-4结合进行信号转导,但是其主要是通过与PAR-1结合发挥作用,维持和调节神经元和神经胶质细胞的形态及功能。

 

3. 凝血酶抑制剂

 

在中枢神经系统中,凝血酶参与各种病理生理作用已被广泛认可,并发现其具有治疗意义。很多药物对凝血酶活性和功能造成干扰和阻断。凝血酶抑制剂主要分为内源性和外源性。内源性主要有PN-1、纤溶酶原激活物抑制剂(plasminogen activator inhibitor,PAI)-1、ATⅢ、α1蛋白酶抑制因子、肝素辅因子-Ⅱ、热休克蛋白(heat shock protein,HSP)-47。PN-1是脑组织内特有且主要的凝血酶抑制剂,主要是由位于血管周围的星形胶质细胞分泌产生,主要作用是保护神经元和神经胶质细胞免受凝血酶的毒性作用。外源性凝血酶抑制剂主要有水蛭素、肝素、维生素K拮抗剂、阿加曲班、达比加群等。

 

阿加曲班是一种具有直接作用的较低分子量的新型凝血酶抑制剂,半衰期为0.5 h,主要由肝脏清除,对肾功能无损伤。一项预防继发性脑卒中的试验中,阿加曲班具有抗血栓形成作用。但到目前为止,还没有更大的研究数据显示阿加曲班能缓解缺血或出血所导致的神经元缺失和继发性神经功能障碍。尽管如此,在大鼠单侧缺血性卒中模型研究中,标准神经行为测试显示阿加曲班可保护学习和记忆功能,对神经功能有明显保护作用。

 

在小鼠脑出血后,阿加曲班通过对凝血酶和补体成分5a受体信号的阻断,能起到保护神经功能的协同作用。阿加曲班的用药可以减少脑出血后的炎症因子和脑水肿,从而有助于改善神经功能。在兔和大鼠蛛网膜下腔出血模型研究中,阿加曲班可以防止收缩反应的增强和延长,进而缓解脑血管痉挛,改善神经功能。

 

4. 脑组织凝血酶功能

 

凝血酶的功能不仅仅局限于凝血系统,还可以介导中枢神经系统信号传导,维持神经系统的发育和正常功能。凝血酶介导神经生长因子和内皮素-1的合成,调节神经轴突生长和促进神经元和神经胶质细胞增生和分化。Kameda等研究显示凝血酶的PAR-1激活,可以刺激血管内皮生长因子、血管生成素的合成和分泌,调节内皮细胞的增殖和分化,进而促进脑血管和神经细胞的再生。这些作用有助于维持血脑屏障的完整性和保护神经系统的功能。凝血酶可能促使神经退行性疾病的病变进展,例如在神经退行性疾病阿尔茨海默病中,已发现病人神经纤维缠结和老年斑中有凝血酶的存在。

 

凝血酶激活小胶质细胞可以使炎症因子如一氧化氮、白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子表达,从而介导神经元损伤和死亡,而该机制与帕金森综合症的病理生理相似。高浓度凝血酶通过PAR-1,可以增强谷氨酸的兴奋毒性,进而导致神经元和神经胶质细胞损伤,促进细胞凋亡。

 

Lee等研究证实把凝血酶注入到大鼠基底节区,在脑电图上可以看到有异常放电,若把凝血酶和其拮抗剂一起注入基底节区,则无异常发现。还有研究发现凝血酶激活PAR-1后,可以使海马CA1区的椎体细胞N-甲基-天冬氨酸的受体兴奋性增加2倍,而该兴奋反应可以被其拮抗剂水蛭素抑制,说明它增强细胞兴奋毒性,促进细胞凋亡。除此之外,还有研究显示凝血酶可以诱导周期依赖蛋白激酶4和凋亡前体蛋白Bim表达,促进细胞凋亡。

 

凝血酶除了促进细胞凋亡外,还有造成血脑屏障的破坏,引起血管源性脑水肿。凝血酶也可与神经元、神经胶质细胞、血管内皮细胞的PAR-1受体结合,通过一系列的信号转导,导致细胞膜的结构和功能、细胞外基质降解和连续的血脑屏障破坏,最终导致细胞毒性脑水肿和血管源性脑水肿。

 

在大鼠海马切片培养研究中,继发低氧或低糖的情况下,活化的凝血因子Ⅹ持续产生凝血酶,除了脑源性凝血酶形成外,继发于缺血和出血的血脑屏障的破坏将导致大量的血源性凝血酶流入,而高浓度的凝血酶造成延迟性神经元损伤。当大脑中动脉闭塞后,滴注凝血酶抑制剂水蛭素能显著减少梗死体积。这些实验结果显示凝血酶介导脑缺血或出血后脑组织的损伤。

 

在海马切片培养物和运动神经元中滴注纳摩尔和微摩尔凝血酶(10 nmol/L~10 μmol/L),可诱导细胞死亡。与这些有害作用相反,在各种缺血性和出血性损伤中,低浓度凝血酶和凝血酶预处理本身不能产生显着的脑水肿,但是能提高神经细胞对脑缺血或出血耐受作用。10 pmol/L~10 nmol/L 凝血酶能针对各种细胞损伤如无糖无氧、低血糖、活性氧自由基,保护海马神经元和星形胶质细胞。在大鼠脑组织内局部显微注入低浓度凝血酶可以使脑出血后血肿周围脑组织水肿明显减少。在大鼠颈内动脉梗阻模拟脑缺血模型中,提前脑内注射凝血酶可以减少脑梗死体积范围,而水蛭素和PAR拮抗剂在动物模型中减少凝血酶预处理的神经保护性效应。

 

越来越多研究正证实,在脑组织损伤如外伤、中风和出血中,低剂量凝血酶具有神经保护作用。在中枢神经系统中,凝血酶相关受体或传导信号通路将被激活,其神经保护作用和神经毒性作用以剂量依赖性方式变化。

 

5. 凝血酶作用的信号传导通路

 

丝氨酸蛋白凝血酶通过与可溶性靶蛋白受体和G蛋白偶联受体结合发挥其生理功能。PARs属于拥有七个跨膜结构域受体家族,通过受体细胞膜外的N端与配体的结合而激活。根据每种细胞特异性不同,与凝血酶结合的PAR与异源三聚体G蛋白偶联后,G蛋白亚基解离使下游的酶或分子通道就被激活。

 

首先,凝血酶与蛋白质激酶C(protein kinase,C,PKC)的信号通路,凝血酶通过与PAR-1结合,激活磷脂酶C对底物的分解,产生三磷酸肌醇和二酯酰肌醇甘油,进而导致连续的Ca2+释放和PKC活化,进行细胞内信号转导。第二种是凝血酶与Ras相关蛋白及丝裂原活化蛋白激酶信号通路,凝血酶与PAR-1、3、4结合,进一步激活Ras和Ras相关蛋白,进而激活丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Raf,通过磷酸化级联反应,最后激活丝裂原活化蛋白激酶。第三种是凝血酶与N-甲基-D-天冬氨酸信号传导通路,凝血酶对PAR的活化可以增强N-甲基-D-天冬氨酸受体的反应性,进而增强谷氨酸介导N-甲基-D-天冬氨酸受体的神经信号转导途径。第四种凝血酶对有JNK介导的传导途径,凝血酶在细胞外信号调节激酶的部分参与下,通过与PAR-1、3、4 的结合,诱导JNK激活,进而迅速而显著地聚积于核内,并导致相应基因表达的改变。

 

凝血酶在生理情况下和在病理情况下是否通过上述信号传导通路途径对神经细胞起作用,目前尚不清楚。有证据表明有凝血酶对脑组织的功能可能共享激活凝血酶受体相同的初始信号通路。

 

综上所述,凝血酶的功能不仅仅局限于凝血系统,而且在中枢神经系统中具有重要作用,影响神经细胞的信号传导、增生、分化等功能。高浓度凝血酶促进神经退行性疾病进展,甚至像HIV相关性痴呆也受凝血酶信号的影响。低浓度凝血酶和凝血酶预处理能够增加神经元和星形胶质细胞在各种脑损伤中的耐受性。凝血酶主要通过PAR-1、3、4进行信号转导,而脑梗死体积、血脑屏障完整性、神经元损伤和运动功能主要与PAR-1有关。然而,凝血酶在生理和病理情况下通过哪种信号传导途径起作用,对脑损伤或脑保护的功能取决于哪种受体激活,脑组织中内源性的凝血酶是经过哪种途径由凝血酶原激活产生的,这些问题目前知之甚少。因此,研究凝血酶的起源及其信号传导通路十分必要,有可能成为治疗相关疾病的新靶点。

 


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