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疼痛对髋关节置换术后谵妄的影响研究进展

2019-11-20 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:张建军,牛国蓊,郑远智,王馨月,苏秘,重庆医科大学附属第二医院麻醉科,;李炜,重庆市中医院疼痛科

 

术后谵妄是一种异质性疾病,其特征是精神状态的急剧变化,如注意力和意识发生改变,症状通常在白天出现明显波动。谵妄是一种严重的术后并发症,其与住院时间延长、发病率和死亡率增加密切相关。此外,当谵妄与心脏、肺部或肾脏并发症同时发生时,伤口不良愈合率明显增加,甚至增加返回手术室、伤口感染、心肌事件和败血症的发生率。术后谵妄发生率最高的是髋部骨折患者(35%~65%),特别是术后3d,因为骨折本身和随后的手术是导致全身反应的2个事件。通常行髋关节置换手术的患者年龄较大,术后谵妄发生率的波动可能是由于年龄和围手术期因素的影响,如术后疼痛和睡眠障碍。

 

术后谵妄的病因是多因素的,疼痛被认为是危险因素之一。有研究表明,疼痛的严重程度与术后谵妄的发生密切相关。本文就疼痛对老年患者髋关节置换术后谵妄的研究进展进行如下综述。

 

1.谵妄的危险因素

  

谵妄常见的危险因素包括虚弱、痴呆、功能依赖、营养不良、高龄及酒精或药物滥用。最近在一项前瞻性队列研究中发现,视觉模拟疼痛评分中每增加一个单位,术后谵妄的风险增加1.2倍。髋部手术后中国老年患者疼痛严重程度与谵妄发生率之间存在类似关系。疼痛控制不佳是接受择期手术后预先不存在认知障碍的健康老年人发生谵妄的独立危险因素。

 

在术后期间,疼痛和药物已被确定为术后谵妄发生的2个潜在促发因素,因为它们可能对中枢神经系统产生深远影响。并且术前疼痛水平也是老年外科患者术后谵妄发展的独立预测因素,术前疼痛与谵妄之间关联的机制可能是多因素和复杂的。例如,患有严重术前疼痛的患者可能会出现高度的术后疼痛,并且可能使用了诱发谵妄的药物进行过度治疗。或者,严重的疼痛负担可能导致潜在的大脑功能障碍,例如通过异常的应激反应或在大脑内触发炎性反应,进而使患者处于易于发生术后谵妄的高风险中。因此,术后疼痛和术后疼痛加重都是术后谵妄的独立预测因素。

 

2.疼痛导致谵妄的相关机制

  

谵妄通常是在住院医疗过程中或者手术环境中诊断,是患者存在某些诱发因素(如高龄和痴呆)和急性应激反应(如手术创伤、感染和药物)之间同时相互作用的结果。无论根本原因如何,谵妄的共同病理生理学特征是中枢神经系统的稳态平衡出现急性和短暂性损害,其病理生理学可能涉及引起神经化学异常和脑功能障碍的多个系统相互作用。因此长期以来,胆碱能功能障碍被认为与谵妄病理生理学有关,并被提议作为谵妄的“最终途径”。

 

谵妄的化学基础是脑多巴胺能活性的广泛升高,或者是脑内胆碱能活性的普遍下降,或者二者同时存在。通常,相对过量的多巴胺与疾病的病因有关,这也可以解释为什么多巴胺阻滞剂有助于缓解谵妄的症状。目前,神经递质失衡假说(多巴胺、去甲肾上腺素、谷氨酸、血清素和γ-氨基丁酸)和炎症假说是术后谵妄神经病理发生的经典理论。其他提出的病理生理学假设还包括氧化代谢减少、信号转导异常、血脑屏障通透性改变及内分泌异常。

 

术后谵妄被认为与神经炎症有关,它是大脑易感性的标志。外科手术可引发全身性炎症,轻度至中度的全身炎症即可在老年和痴呆个体中引起谵妄。中枢神经系统固有细胞可对外周免疫信号作出反应,致使脑中细胞因子和其他介质的产生,再通过复杂的相互作用系统激活细胞增殖和下丘脑-垂体-肾上腺轴。这种先天性免疫反应协调了对抗急性外周感染的中心反应,因此构成了一个重要的适应性优势。动物研究一致表明,外周炎症刺激与血脑屏障的功能和分子变化相关。在人脑组织中也发现全身炎症与内皮细胞和血管周围细胞活化之间存在相当大的相关性。

 

此外,升高的S100蛋白b亚基血液水平可视为血脑屏障通透性增加的证据,而研究也已经证实发生谵妄的急性老年患者血清S100-b蛋白水平升高。而且疼痛、缺氧、缺血也会影响血脑屏障的微观结构和功能,当这些多种因素同时存在时,更可能促进循环中炎症因子通过血脑屏障进行渗漏。中枢神经系统通过产生急性神经炎性反应(由小神经胶质细胞和星形胶质细胞介导)和通过神经内分泌途径(包括下丘脑-垂体-肾上腺轴)的激活来响应循环系统中过多的炎症因子。组织破坏和损伤(如手术、疼痛)引起外周和大脑中产生、释放出大量的炎症因子,随后激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经纤维。

 

急性暴露于全身性炎症引发了类似于谵妄的神经认知临床综合征,并伴有影响突触和神经功能的潜在神经炎性反应。由于乙酰胆碱的合成对大脑的稳态变化特别敏感,因此神经炎症可促进胆碱能缺失,并伴有其他神经递质(包括多巴胺、血清素和去甲肾上腺素)的相关失衡。髋关节骨折的老年患者经历骨折、疼痛、手术等多因素的刺激,多方面高程度地影响免疫活性细胞的功能和产生大量的炎症因子。细胞因子被归类为炎性细胞因子,包括白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子α(TNF-α),以及抗炎性细胞因子,例如IL-10。

 

炎性细胞因子可能导致疾病的发生和发展,即高水平的炎性细胞因子与疾病的严重程度有关。而且研究发现IL-6和IL-8的增加与IL-10的伴随增加相关,研究也已证实IL-6和IL-8参与了老年人术后谵妄的发病,IL-6可能在谵妄的活动过程中起作用。此外,TNF-α对老化大脑中的脑功能有着强大的急性作用,并且与疾病引起的脑功能障碍恶化高度相关,如谵妄。

 

在谵妄中,海马脑源性生长因子表达的减少、线粒体功能障碍和氧化应激的增加均与神经炎症有关,从而导致学习和记忆缺陷。胰岛素样生长因子I(IGF-I)是在人类发育及各种代谢和脑功能调节中起作用的蛋白质之一。IGF-I对神经元的可塑性发挥支持作用。有许多研究报道IGF-I水平低的患者容易出现谵妄,且其低水平与谵妄的临床表现和持续时间有关。

 

一般而言,与谵妄相关最常见的神经递质变化是乙酰胆碱的可用性降低,即胆碱能活性的降低;多巴胺、去甲肾上腺素和(或)谷氨酸的过度分泌,以及5-羟色胺、组胺(H1和H2)和(或)γ-氨基丁酸的活性根据环境和病情等因素进行减少或增加,进而导致谵妄出现不同的症状。而研究还发现炎性细胞因子会降低胆碱能系统的活性。保护性免疫反应严重依赖于促炎反应和抗炎反应之间的充分平衡,以允许机体适当修复组织损伤,并在不损害器官功能的情况下对抗压倒性感染。因此,机体需要同时激活反调节机制以抑制先天性系统免疫应答。

 

这些由抗炎性细胞因子(如IL-10、应激激素)和来自中枢神经系统的信号组成,最终由迷走神经释放乙酰胆碱,与免疫细胞中的尼古丁乙酰胆碱受体相互作用。谵妄患者手术后基线血浆胆碱酯酶活性与高水平C反应蛋白、IL-6和促炎/抗炎比值之间存在正相关。但目前控制胆碱能抗炎途径的详细机制仍不清楚,需要进一步研究。

 

另一方面,阿片类药物通常用于术后镇痛。阿片类药物的使用可能导致谵妄。研究发现,吗啡可增加多巴胺的释放,并抑制神经元Na+ -K+ -ATP酶,进而导致神经元活动的严重破坏。它通过增加多巴胺和谷氨酸的活性同时降低乙酰胆碱的可用性而引起谵妄。此外,围手术期阿片类药物的使用还与睡眠障碍有关,这可能会对认知功能产生负面影响。在老年患者中,已经表明基线脆弱性可以改变促发事件对结果的影响。

 

在脆弱的老年人群中术后阿片类药物全身给药存在众多潜在问题。研究发现术后疼痛和阿片类药物剂量对所有患者的谵妄效果并不相同,并且根据术前谵妄的风险而有所不同。高风险和(或)高阿片类药物剂量增加了低风险患者术后谵妄的风险。但是在高危患者中,只有重度疼痛和高阿片类药物剂量的组合才能增加谵妄的发生率。

 

此外使用哌替啶止痛也会导致谵妄,因为老年人肾功能减退会导致其在人体的累积,不能有效代谢的哌替啶则会转化为抗胆碱能代谢物,接着穿过血脑屏障导致谵妄发生。而且术中使用静脉麻醉药氯胺酮及吸入麻醉药均有可能导致术后谵妄的发生。由于疼痛或镇痛导致的昼夜节律功能紊乱也可能起重要作用。术前疼痛和谵妄之间关联机制的确认是未来研究的急需领域。因此具有严重程度的术前疼痛的老年外科手术患者更应该在术后进行更积极的疼痛控制或加用辅助镇痛。

 

3.疼痛导致术后谵妄的预防及治疗

  

非药物干预谵妄的一级预防是减少谵妄和相关并发症的最有效策略。非药物干预和根本原因的治疗是管理的第一步。对于初始症状管理,非药物学方法是一线策略,包括停用或减少抗胆碱能和精神活性药物,术后家庭成员或伴侣积极参与重新定向和提供舒适化康复环境。氟哌啶醇被认为是谵妄药理学治疗的首选药物,具有高效和最小的抗胆碱能和心血管不良反应。建议口服或胃肠外给予剂量为1.0mg的氟哌啶醇,并每20~30分钟重复1次,直至患者足够冷静参与管理。

 

研究表明治疗谵妄的新型抗精神病药利培酮、奥氮平和喹硫平与氟哌啶醇一样有效和安全。此外研究发现对睡眠-觉醒周期有重要调节作用的褪黑激素经常在谵妄中被破坏。因此褪黑激素代谢的改变可能参与谵妄的发展。而之后的研究也证实褪黑激素可成功用于老年患者术后谵妄的治疗。大剂量阿片类药物会增加术后谵妄的风险和其他不良反应,如呼吸抑制和术后恶心呕吐。

 

已确定阿片类药物相关并发症的频率和程度是剂量依赖性的,因此降低行髋关节置换术患者围手术期阿片类药物的需求将是有利的。如果未能提供有效的镇痛则会阻碍患者参与有效的早期物理治疗,这对于接受髋关节置换术患者的即刻功能恢复又有着至关重要的影响。因此,优化术后疼痛控制方法是老年患者术后谵妄风险的重要临床目标,特别是那些术前被确定为高风险的患者。

 

使用阿片类药物进行术后硬膜外镇痛已被证明是患者自控镇痛的有效替代方法,但对于接受抗凝治疗的患者而言其可能增加硬膜外血肿的风险,因此限制了其在术后的使用。此外,连续的股神经或腰丛神经阻滞可在全髋关节置换术后提供有效且持久的术后镇痛。

 

总之,髋关节置换术后使用连续腰丛神经或股神经阻滞可减少术后对阿片类药物的需求,并减少相关不良反应和阿片类药物相关的谵妄。非甾体类抗炎药在术后镇痛中经常被用作阿片类药物之外的补充用药。之前的研究发现,补充氟比洛芬酯显著改善了镇痛的质量,减少了阿片类药物的消耗,并降低了骨科手术老年患者术后早期谵妄的发生率。也有研究发现,术后3d静脉使用帕瑞考昔(每次40mg,每天2次)将明显改善镇痛质量并减少吗啡的用量,同时减少谵妄发生。

 

降低谵妄发生率可能涉及多模式治疗,包括使用辅助非阿片类镇痛药或区域技术,如周围神经阻滞或硬膜外镇痛作为辅助方法,通过优化疼痛控制、减少阿片类药物的使用来最大限度地减少术后谵妄的发生。KERNK等研究也表明接受选择性髋关节置换术的患者使用多模式镇痛方案时,阿片类药物的“最小量”可以完全避免术后谵妄。

 

4.展望与小结

  

目前,髋关节置换术后谵妄仍然具有较高发病率。关节置换是相对痛苦的手术,积极的术后疼痛管理对于早期物理治疗和动员至关重要。谵妄的治疗包括早期识别和立即去除促发因素,再辅以支持措施。老年患者大脑脆弱且敏感,因此更应该积极使用预防性策略,降低术后谵妄的发生需要多模式治疗,包括使用非阿片类镇痛药、区域技术如周围神经阻滞或硬膜外镇痛作为辅助方法减少阿片类药物的使用,以及适时使用抗精神病药物来最大限度地减少术后谵妄的发生。中国已逐步进入老龄化社会,越来越多的老年人将面临手术治疗,如何优化患者围手术期疼痛管理,并减少疼痛相关的谵妄并发症,对患者远期预后有着不可或缺的重要作用。

 


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