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一文读懂:肝硬化门脉高压的发病机制|临床必

2019-11-26 16:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

医脉通编译整理,未经授权请勿转载。

 

门静脉高压(portal hypertension,PH)是指由各种原因导致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征,其可定义为:门静脉和下腔静脉之间的压力差即门脉压力梯度(portal pressure gradient,PPG)超过正常上限的5mmHg。PPG的正常值范围为1-5 mmHg。在肝硬化患者中,当PPG超过正常值上限5-10 mmHg时,临床症状轻微或并不显著;当PPG超过正常值上限10 mmHg(如出现静脉曲张、腹水)时,患者就会有明显的临床表现。

 

门静脉高压症基本病理生理特征是门静脉系统血流受阻和(或)血流量增加,门静脉及其属支血管内静力压升高并伴侧支循环形成。在引起PH的所有原因中,第一推动力是门脉血流阻力的增加,随后是门脉流入量的增加。其可用公式表述为:

 

PH=门静脉流入量×流出阻力

 

肝硬化是引起PH的最常见原因,其次是门静脉血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)。在后者当中,门静脉主干阻塞(血栓)是始发原因,因此发病机制更为明确。相较而言,肝硬化PH的发病机制较为复杂(图1),故本文就肝硬化PH的发病机制作一综述。

 

图1 PH的发病机制

注:NHs=神经体液系统(neurohumoral system);RAAs=肾素-血管紧张素-醛固酮系统(reninangiotensin-aldosterone system)

 

一、肝内阻力增加

 

在肝硬化中,肝内阻力增加是由肝窦结构改变(窦性纤维化、再生结节)和肝内血管功能性收缩(由窦内皮细胞产生的血管扩张剂减少而导致)共同作用的结果。

 

1. 肝血管结构紊乱

 

任何原因引起的慢性肝病都会引起肝窦的病理改变,其主要是由于肝星状细胞(HSC)和窦内皮细胞(SEC)的表型和功能的改变。

 

正常情况下HSC参与维生素A的代谢和贮存,以及细胞外基质的合成和降解;肝脏损伤后,HSC发生激活,其大量分裂增生并向肝损伤部位迁徙,并合成胶原、纤维连接蛋白和蛋白多糖等细胞外基质,最终致使肝脏发生纤维化,造成肝窦结构改变。

 

SEC位于肝窦,将肝窦腔与窦周间隙分隔开来。SEC参与了正常肝细胞的物质交换;肝硬化时,SEC增生活跃,细胞体肿胀,伸入窦腔,细胞变厚,SEC窗孔数量减少或消失,并通过基底膜的沉积导致肝窦内皮毛细血管化。肝窦内皮的毛细血管化可能在肝内阻力增加和纤维化形成早期发挥着作用。

 

2. 血管内皮功能障碍

 

内皮依赖的血管舒张功能受损,称为血管内皮功能障碍。正常情况下,血管内皮细胞层能够感受血流量和血管张力的变化,可通过释放血管舒张因子,抑制血流量或血管收缩引起血压升高。

 

肝损伤后,内皮依赖的血管扩张剂如一氧化氮(NO)的产生受到抑制,生物利用度降低;而内皮起源的收缩因子氢化前列素(PGH2)/血栓素TXA2的释放增加,进一步促进了血管收缩。

 

3. 肝内血栓形成

 

肝硬化患者常伴有凝血功能障碍。传统观点认为,促凝因子合成障碍和血小板减少会增加出血风险,但也能预防血栓形成。然而,目前有证据表明,肝硬化患者同时伴有抗凝因子减少,故上述观点受到了挑战。实际上,这些变化的最终结果是止血再平衡状态。但这种再平衡状态并不稳定,在一定条件下可能发生出血或血栓。一些数据表明,在实验和临床模型中,血栓形成前状态与肝纤维化和PH的加重之间存在密切关联。

 

在肝硬化患者中,肝内静脉和肝窦的血栓性阻塞会导致内膜纤维化和静脉阻塞,最终使相邻肝细胞丢失并被纤维组织替代。此外,肝窦内血栓的形成可通过蛋白酶激活的受体激活HSC,从而导致细胞外基质的沉积。上述理论得到了“抗凝治疗可改善肝纤维化和PH”这一研究结果的支持。

 

二、内脏血管扩张

 

肝内血管阻力的增加导致门静脉系统压力的增加,从而导致引流至门静脉的内脏动脉释放NO等血管扩张剂,内脏动脉明显扩张,进一步使门静脉血流增加。因此,内脏动脉血管扩张是PH进展和恶化的主要因素。

 

内脏血管舒张也影响到了体循环,导致平均动脉压降低,有效动脉血流量减少,反过来,导致神经体液系统的激活,钠水潴留,心输出量增加,进入高动力性循环状态,门脉压力进一步增高。

 

三、全身炎症或细菌移位的作用

 

细菌或细菌产物从肠腔进入系统循环在失代偿期肝硬化中更为突出,但也可能发生在代偿期。目前认为,细菌移位既是PH的后果也是导致PH加重的因素。肠道细菌的产物可刺激激活HSC和Kupffer细胞,进一步促进肝纤维化的发生。

 

此外,细菌诱导的炎症可导致系统高动力性循环状态的恶化和肠外器官(如心脏、肾脏、大脑)功能障碍。

 

医脉通编译自:Laura T, Guadalupe GT, Portal Hypertension Pathogenesis and Diagnosis. Clin Liver Dis 23 (2019) 573–587.

https://doi.org/10.1016/j.cld.2019.07.007

 

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