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单基因病携带者筛查研究进展

2019-11-26 16:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:庄彩霞,蒋宇林,刘俊涛,中国医学科学院,北京协和医学院,北京协和医院

    
出生缺陷是影响人口素质的全球性问题,而单 基因病是导致出生缺陷的一个重要原因。单基因病 遵循孟德尔遗传定律,隐性遗传病的携带者无症状 却可生育患病后代。对于严重遗传病的携带者筛查 可显著降低该严重疾病患儿的流行率。本文对单基 因病携带者筛查的历史和现状以及未来研究方向进 行了阐述。


一、单基因病与携带者筛查


单基因遗传病是儿童畸形和残疾的主要原因之 一,种类繁多。据流行病学统计,全球范围内单基因 遗传疾病影响1%活产儿,占婴儿死亡率的10%以 及儿科住院率的20%[ 1]。多数遗传性疾病没有有 效的治疗方法,具有终生性治疗的特点。针对致病基因的生物技术(如转基因、 RNA 干扰、基因组编 辑)已经成功应用于一些遗传性疾病治疗[ 2]。但生 物技术的安全性亟待确认,且其治疗费用高造成沉 重的精神和经济负担。携带有隐性致病基因突变的 人,被称为“携带者”。国外一研究结果显示无表型 人群中人均携带有2.8个致病突变( 0~7个) [ 3]。 美国的一项涵盖上百种基因病检测的研究[ 4],研 究结果表明受试者中24%至少有1种突变, 5.2% 受试者是多种疾病的携带者, 5.4‰的夫妻携带同一致病突变。理想情况下,在孕前明确准父母的 携带状态,进行充分咨询后,夫妻作出生育自主选 择。携带者夫妻可选择辅助生育,如胚胎植入前 遗传学诊断,或产前诊断以避免严重遗传病患儿 出生[ 5];或可以为患儿的出生进行充分准备,极早 进行干预[ 6]。


二、携带者筛查的发展史


单基因病的筛查开始于1963年对新生儿进行 的苯丙酮尿症筛查。新生儿筛查的最主要目的是确 定新生儿期潜在致死或致残的疾病,或通过早期干 预显著改善患儿生活质量和预后。但分娩后的筛查 检测可能耽误部分需要尽早干预的新生儿代谢性疾 病的治疗。自上世纪七八十年代,单基因遗传病携 带者筛查的开展使得对某些单基因病的干预时机 前移。 最初的筛查工作开展是以种族为基础进行的, 20世纪70年代开展了 Tay -Sachs病的携带者筛 查[ 7]。携带者筛查的应用使 Tay -Sachs病在德系犹 太人群中的发病率减少超过90%[ 8],明确表明了携 带者筛查对降低出生缺陷的重要意义。2004年,美 国妇产医师协会( ACOG)发表声明,推荐在德系犹 太人后裔中进行包括 Tay -Sachs病、Canavan病、囊 性纤维化( CF)等四种特定疾病的携带者筛查[ 9]。 20世纪90年代末和21世纪初,发表了关于 CF的 携带者筛查的建议。美国国立卫生研究院于1997 年发表首次声明,建议对有 CF家族史的人以及妊 娠期夫妻进行携带者筛查[ 10]。2001年美国医学遗 传基因组学会( ACMG)和 ACOG发表了指南( 2013 年重申),建议对北欧和德系犹太人后裔进行CF的 筛查[ 11]。 传统携带者筛查侧重于特定种族的特定高发疾 病;而随着基因技术的发展,检测成本降低,涵盖数 种至百种疾病的携带者筛查panel得到了更广泛的 应用。2009年开始,携带者筛查从基于种族的单个 疾病筛查发展到在商业化实验室进行的无论种族的 百种疾病同时筛查[ 12],这种基于panel的多种疾病 同时筛查的泛族裔筛查称为扩展型携带者筛查 (Expanded Carrier Screening,ECS)。2011 年 ACOG指南( 2017年更新),推荐携带者筛查应用于 育龄期人群,不局限于种族背景[ 13]。在过去几年, 提供ECS的实验室数量和包含在panel中疾病数 量持续增加。Lazarin等[ 4]已报道,来自美国的一项 关于携带者筛查的研究应用的panel可同时检测400多种致病突变,其涵盖了108种单基因遗传病。 随着分子遗传技术的发展进步,尤其是基于panel 检测和高通量测序的发展, ECS应用的疾病种类已 达到五百余种[ 14],检测费用随着技术发展而下降。 在欧洲, ECS的应用推广相对较慢,筛查的应用主 要局限于疾病高发的特定种族人群和接受人工辅助 生殖者[ 15 -16]。而最近研究表明,欧洲普通人群对 ECS的应用感兴趣[ 17 -18],并且不久的将来许多欧洲 国家对ECS的需求和接受度可能会增加。目前,在 美国进行ECS检测的人数每年达20万[ 19], ECS的 应用越来越受欢迎。


三、携带者筛查的现状


传统的携带者筛查是基于特定的单基因遗传病 家族史或基于种族背景下携带频率较高的特定疾病 的筛查。在历史发展和社会变革中,基于社会结构 的改变、社会人口流动、种族间通婚、收养及未知种 族或种族背景复杂等变化,正确评估和确定个体的 种族变得越来越困难。ACOG 和 ACMG 推荐,以 种族为基础的单病种携带者筛查模式需向泛族裔的 多种疾病联合筛查(即扩展性携带者筛查, ECS)模 式转化。 国外权威学术机构相继发布关于ECS的临床 应用指南规范。2015年,美国遗传和生殖健康组织 推荐ECS只应用于早发的严重影响健康的致残、致 死的疾病,不推荐应用于成年期发病或外显率低、表 达异质性高的疾病[ 20]。越来越多疾病的遗传和表 型关联性认知度的增加使得更多的单基因遗传病被 纳入到ECS的范畴内。二代测序(NGS)等分子技 术的发展改变着临床基因检测的格局, ECS检测越 全面,假阴性率越低,但会导致检测的假阳性率增 加。由于某些变异基因临床意义不明确,建议携带 者筛查应限用于目前已知基因型-表型关联明确的 突变基因;在临床应用中, ECS的芯片发展需要有 明确的医疗标准,而不应包括技术能检测的所有疾 病[ 20 -22]。2017年,ACOG行业指南推荐每一名孕妇 都应被告知携带者筛查的实施[ 13,23]。携带者筛查 模式同时需保持对于普通大众群体筛查检测的适用 性,需要具有良好的成本-效益。随着分子技术的进 步降低了携带者筛查的成本,使得多种疾病联合筛 查费用不超过以往的一种特定单基因遗传病的检测 费用。 国外关于携带者筛查的形势已是大势所趋,现有 不少成果发表。2016年美国医学会杂志( JAMA)刊登了基于三十万余例样本的多达94种临床严重疾 病的应用 ECS进行相关研究[ 24]。同年,医学遗传 学杂志( Genetics   in Medicine,GIM)刊登了基于犹 太人群的多种疾病联合筛查的研究[ 25]。2017年, 澳大利亚针对3种单基因遗传病联合筛查( CF、脆 性X综合征、脊髓性肌肉萎缩症),发现受影响妊娠 数量比例与唐氏综合症相当[ 26]。理想情况下,孕前 向准父母提供携带者筛查,可以最大限度地提高携 带者夫妻的生殖自主权。但由于计划外妊娠以及在 孕前夫妻对携带者筛查认知的限制,妊娠期的夫妻 也应该在产前被提供携带者筛查[ 6, 22,27]。因此,为 了识别无症状的生育期携带者,评估其生育风险,有 效降低出生缺陷,携带者筛查的目标人群定位于妊 娠或计划妊娠的夫妻[ 13]。产前携带者筛查并不能 替代新生儿筛查,但同样不能因新生儿筛查而忽略 产前筛查的价值及重要意义。携带者筛查受益的不 仅仅是携带者本人,其亲属可能携带有同一致病基 因,鼓励其告知亲属携带风险和携带者筛查检测的 可用性,以指导生育决策,必要时进行遗传咨询,选 择相应的辅助生育措施。ECS作为出生缺陷防控 的有效手段已成为 ACOG和 ACMG等专业学会的 共识。 目前,我国国内临床针对遗传性疾病筛查的咨 询能力普遍不足,大众人群对携带者筛查认知度低, 孕前人群优生优育观念不足,基于以上原因,国内尚 无ECS的临床应用开展。


四、扩展性携带者筛查检测方法


目前在产前诊断领域应用到的遗传检测方法有 多种。产前诊断最常见的核型(染色体分析)及结合 荧光原位杂交( FISH)。随着分子技术的发展, PCR 分子检测技术用于基因检测,例如Sanger测序[ 28]; 测序技术的迅猛发展,NGS利用大规模平行测序, 提高了基因检测的效率,降低了成本,对包括携带者 筛查在内的分子检测产生重大影响[ 29]。目前应用 的基因检测方法包括染色体微阵列分析( CMA)、 NGS及靶向基因组测序和全外显子测序。CMA中 的荧光标记 DNA 与载有数千个基因探针的panel 杂交,可识别具有DNA拷贝数重复或缺失的区域。 CMA目前是针对患有多种先天异常、遗传综合征 以及智力和发育障碍的儿童或成人[ 30]。CMA引入 产前诊断,作为胎儿超声异常的首选基因诊断检 测[ 31]。对发现单基因病的新的致病突变或罕见变 异或可应用全外显子测序及全基因组测序等分子检测技术。但全外显子测序应用可能导致检测出许多 意义不明的变异( VUS),对于无先证者的情况下应 用于产前诊断,将为受检者带来不必要的焦虑。全 外显子测序和全基因组测序等技术的应用可能同时 带来诸多伦理挑战,分子技术的应用与伦理并行,更 需谨慎评估与应用。


五、携带者筛查panel中纳入疾病种类以及变异位点的选择


随着分子检测技术的发展, ECS的检测panel 包含疾病的数量持续增加[ 6]。商业实验室技术的发 展之快速,可见一斑。但临床的应用上却无法跟上 实验室技术进展,临床应用对检测的疾病种类需要 有明确的医疗指征和标准[ 32]。对纳入疾病种类的 选择上,需要考虑疾病的严重程度、发病年龄、患病 率、携带率、成本效益以及受影响个体的治疗或其他 干预方案的可用性(包括植入前或产前诊断等)。 ACOG委员会对ECS筛查疾病种类的纳入问 题提出建议,包括检测病种的携带率>1/100、基因 型-临床表型的明确联系以及需要临床干预[ 33]。 ECS的目标疾病应该是严重致残致畸出生缺陷的 疾病、早期发病或具有干预措施的遗传疾病[ 13]。但 疾病症状轻、成人期发病、自然病史未知或携带率非 常低的疾病,不推荐进行ECS[ 13]。携带者筛查病种 可包括[ 22]:( 1)常染色体隐性遗传( AR)疾病的携带 者的兄弟姐妹有2/3风险携带同样的隐性致病基 因。若夫妻携带同一致病基因,其后代有1/4患病 的风险,选择造成严重致畸致残的出生缺陷的疾病。 ( 2)国外指南提到可纳入极少数常染色体显性遗传 ( AD)疾病,可通过ECS识别 AD疾病,且国外部分 商业实验室的检测芯片中对AD疾病也有纳入。但 疾病的外显率和表达异质性可能影响疾病的症状以 及严重程度,现阶段并不一定适合纳入ECS检测范 围内。( 3)部分ECS也包括 X连锁疾病,例如脆性 X综合征和Duchenne型肌营养不良症(DMD)。由 于X失活现象的存在,女性携带者可能有也可能无 该疾病症状,或具有轻微症状。同时,女性携带者有 50%可能生育男性患儿的风险,而子代中女性50%可 能为携带者。在2017年对美国商业ECS筛查p anel 中包含的疾病进行的审查中,其列入筛查p anel的疾 病仅有27%总体上符合医疗纳入的标准[ 34]。 对于 ECS检测目标疾病涉及到的致病突变的 选择, 2013年 ACMG 发布声明中推荐对与疾病严 重性有明确临床相关性的变异位点进行检测[ 21]。


同时, 2015年 ACMG、ACOG、美国围产儿保护基金 会( PQF)、美国遗传咨询协会(NSGC)和美国母胎 医学协会( SMFM)发布关于 ECS在生殖医学中的 联合声明,明确建议1)对检测的基因和变异应与表 型关系明确; 2)测序检出的临床意义未明变异不应 报告; 3)实验室检测应报告所有致病变异和疑似致 病变异; 4)对于等位基因频率较高、外显率低的变异 不推荐进行筛查[ 20]。ECS检测panel中纳入疾病 和变异位点,在大众人群中的发病率必须明确,在检 测平台上的突变检出率必须明确,以便于评估在检 测结果阴性者的残余风险[ 21]。对检测变异位点的 选择与限制可能降低需要随访的人群数量,若检出 VUS可能引起受检者不必要的焦虑,对进行遗传咨 询的医师要求非常高。


六、携带者筛查临床开展将面临的困难


据 NSGC、ACOG和加拿大和欧洲的遗传学会 的建议,应对携带者筛查检测者进行检测前、后的咨 询[ 20,22,35]。尤其是充分遗传咨询对于计划外妊娠夫 妻或因携带者筛查认知限制的妊娠夫妻进行携带者 筛查检测。但由于文化程度等的影响,临床上进行 充分的遗传咨询有一定困难。若夫妻携带同一隐性 致病基因者在充分遗传咨询前提下,若产前诊断还 面临的流产等风险问题。另外,夫妻双方或一方为 携带者时,可能影响家庭的稳定,造成医患关系紧张 以及随访困难,这些隐形的伦理问题困难重重。携 带者筛查检测并非由专业医疗机构提供,而更多的 由商业实验室提供。商业实验室直接面向消费者, 对于ECS项目的监管和责任制度迫切需要制定行 业准则与标准,且商业实验室能否提供完整充分的 遗传咨询令人担忧。 检测后医生需评估残余风险,即检测阴性并不 能完全排除生育患儿风险的可能性[ 23]。原因包括: ECS检测疾病的位点通常是最常见和已知明确致 病突变,检测并不涵盖该疾病的所有致病变异。如 果携带频率和检出率已知的情况下,检测后残余风 险可被计算出[ 21,36]。但某些疾病的携带频率和检 出率并不能明确,造成残余风险评估不能准确量化, 导致遗传咨询更大的困难。


七、携带者筛查的局限性


现行的各ECS的检测存在很大差异,其panel 中最显著的差异之一是筛选出的基因数量( 40~ 1 500个),仅有三个基因是16个检测panel都包含 的[ 32]。临床关于ECS的临床数据支持还有很大欠缺,需要进一步评估其临床应用。由于检测范围的 局限性及基因突变的多样性,不能排除所检测基因 或特定突变之外存在其他变异位点的携带, ECS阴 性检测结果存在一定的残余风险。由于检测技术的 原因,可能会有其他致病基因携带状态的意外结果 检出,需要进行必要的遗传咨询。检测过程中可能 会发现非婚生或夫妻属于近亲缘关系。隐性遗传疾 病携带状态的披露,可能为受试者及家庭带来心理 压力及生育压力,及其他妊娠期不必要的压力或焦 虑[ 37]。同时,孕前和产前获得逐渐增多的遗传信息 量也带来了需要慎重面对处理的道德和遗传咨询的 挑战[ 38]。


八、携带者筛查的发展方向


未来发展中,WES及全基因组测序(WGS)可 能发展为ECS的检测技术。随着医生对实验室检 测的基本认识的加强,对患者提供宣教和遗传咨询 非常重要。商业化实验室直接面向消费者的营销及 大众媒体在促进ECS方面的影响等挑战备受关注, 个人、社会、法律和伦理方面的影响值得进一步 评估。 现今国内对于携带者筛查的认识不足,适合中 国人群的筛查模式尚不明确,也没有相关的指南或 共识指导临床应用。为构建完整的符合国情的出生 缺陷防治体系,必须启动中国人群携带者筛查的研 究,提出适用于中国人群的筛查模式。评估携带者 筛查检测开展过程中需关注的临床咨询、检测及质 控等问题,推进国内对携带者筛查检测工作的进一 步认知,对提升出生入口质量、降低出生缺陷有重要 意义。


参考文献略。


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