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皮肤真菌感染与银屑病的相关性

2019-11-26 16:02 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:蓝雨   席丽艳   张军民,中山大学孙逸仙纪念医院皮肤科 
 

银屑病是一种多因素参与的慢性免疫异常 性的炎症性皮肤病,其特征是由 T 细胞介导的角 质形成细胞过度增殖。虽然被认为是自身免疫性 相关疾病,但是越来越多的证据表明遗传、环境 和微生物在疾病的起始和发展中起作用,包括马 拉色菌Malassezia和白念珠菌Candida等被认为 与银屑病的发病关系密切。本文从银屑病病因、 发病机理、临床表现与治疗方面综述了银屑病与 真菌感染的关系和相互影响。


1 皮肤微生物定植异常与银屑病


正常情况下,人的皮肤被大量微生物定植, 微生物以共生的状态附着在皮肤上,下调皮肤的 免疫反应而不会引起临床症状。如果病原体在皮 肤屏障功能受损的情况下攻击机体,引起皮肤中 的各种免疫细胞和免疫因子表达,在病原体侵袭 能力强的情况下,马拉色菌等条件致病菌就转变 为致病菌。除了常见的花斑癣、脂溢性皮炎等与 马拉色菌密切相关之外,头皮及胸背部的银屑病 也常合并有马拉色菌感染(Rudramurthy et al. 2014)。在脂溢性皮炎、特应性皮炎和银屑病等 炎性皮肤病当中,马拉色菌主要通过产生脂肪酶 和磷脂酶破坏表皮屏障功能(Gaitanis et al. 2013)。其中糠秕马拉色菌 Malassezia furfur 可 以分泌更多的脂肪酶,促进花生四烯酸及其代谢 产物的释放,因此加剧银屑病的炎症反应及过度 增殖(Zomorodian et al. 2010)。但糠秕马拉色菌 并不一定是银屑病最常见的马拉色菌种属,既往 研究报道球形马拉色菌和限制性马拉色菌都常 见于银屑病患者(Jagielski et al. 2014;Prohić et al. 2016)。并且研究发现随着银屑病病情的发展, 马拉色菌的种类从限制性马拉色菌逐渐转变成 球形马拉色菌(Gomez-Moyano et al. 2014),这可能意味着不同种属致病力的差别。 白念珠菌主要定植于银屑病患者的口腔 内,也常见于潮湿的褶皱部位,如腋窝、臀间以 及指甲褶皱处。Pietrzak et al.(2018)分析总结 了银屑病患者皮肤黏膜念珠菌的发病率,发现 其检出率显著高于对照组,尤其在口腔粘膜中, 表示银屑病患者可能是口腔念珠菌感染的易感 人群。


2 真菌感染与银屑病皮损


早在 20 世纪 Lober et al.(1982)使用已经 灭活的糠秕孢子菌(现已改名为糠秕马拉色菌) 悬液在银屑病患者的正常皮肤上进行斑贴试验, 发现糠秕孢子菌使该部位皮肤产生红斑鳞屑样 改变,并用病理证实了此部位银屑病样改变。另 一项早期病例报道了某银屑病患者在马拉色菌 毛囊炎的部位新发了点滴状的银屑病皮损 (Elewski 1990)。上述研究是最初认为真菌感染 通过同形反应(Koebner 现象)引起银屑病再发。 相反,Leibovici et al.(2015)的研究指出银屑病 患者的足癣患病率为 13.8%,显著高于正常对照 组,红色毛癣菌为其最常见的培养真菌,证明了 银屑病和真菌感染彼此促进的相互作用。 甲癣的易感因素除了包括反复的指甲外伤、 遗传、糖尿病等因素,指甲形态异常也是甲癣的 易感因素之一。银屑病常累及指甲,造成指甲外 观改变,甲板从甲床脱离而失去其天然屏障,成 为更有利于真菌生长的环境。因此被认为更易合 并真菌感染(Runne & Orfanos 1981;Elewski 1998)。希腊的一项横断面研究统计了未使用过 免疫抑制剂和/或抗真菌药物的银屑病患者的甲 癣发生率,发现其甲癣的患病率为 34.78%,高 于希腊的一般人群,酵母菌和霉菌是最主要的分离菌(Tsentemeidou et al. 2017)。Rizzo et al. (2013)的一项描述性分析表明,合并甲真菌病 的银屑病患者的 NAPSI 指数高于非甲真菌感染 的银屑病甲患者,说明甲真菌感染也可能通过 Koebner 现象加剧银屑病的发展,导致先前存在 的银屑病恶化。


3 抗真菌治疗与银屑病


对于抗真菌药物,既往研究证明酮康唑对头 皮难治性银屑病具有良好的治疗效果(Rosenberg & Belew 1982),并不仅是单纯抑制马拉色菌生 长,还可以通过抑制真菌抗原诱导淋巴细胞介导 的免疫反应改善银屑病(Alford et al. 1986)。在 亚洲头皮银屑病研究组(ASPSG)的指南上指出 酮康唑的额外抗炎作用可能有助于轻度头皮银 屑病患者改善病情,并且抗真菌药物可能最适用 于脂漏性干癣(sebopsoriasis)迹象的患者或免 疫功能低下的患者(Frez et al. 2014)。这证明抗 真菌药物在消灭真菌后,同时改善了银屑病皮损 的进展。临床研究表明在银屑病患者身上,先使 用伊曲康唑减少马拉色菌的数量后,再使用卡泊 三醇治疗头皮银屑病,与对照组相比后续使用卡 泊三醇的刺激性明显减少。说明马拉色菌的存在 不仅恶化了银屑病,还加剧了药物治疗的副作用 (Faergemann et al. 2003)。但于此同时,抗真 菌药物也可能对银屑病的发展起到反作用。银屑 病患者用伊曲康唑治疗甲真菌病的疗效低于一 般人群(Shemer et al. 2010),并且更严重的是 抗真菌药物的使用可能加重银屑病的发生发展 (Le Guyadec et al. 2000;Szepietowski 2003)。 Chiu et al.(2018)的研究发现,使用特比萘芬 或伊曲康唑可以增加银屑病的风险,并且对于近 期的药物接触史其作用更为强烈。这种情况可能 是由于伊曲康唑和特比萘芬通过增加前列腺素 D2(PGD2)的释放增强角质形成细胞中人 β-防 御素 3(hBD-3)的产生(Kanda et al. 2011),并 且激活朗格汉斯细胞,加剧银屑病的皮肤炎症反应(Sweeney et al. 2016)。 在银屑病治疗相关药物方面,糖皮质激素、 免疫抑制剂的使用可以增加真菌感染的发生率。 不仅局限于皮肤癣菌的感染,既往研究报道过银 屑病患者在接受依那西普治疗后出现头皮白色 隐球菌感染(Hoang & Burruss 2007);在依法珠 单抗、甲氨蝶呤和环孢素联合治疗后出现播散性 隐球菌感染(Tuxen et al. 2007);以及激素联合 环孢素治疗后引起皮下赛多孢子菌感染,并且在 停药后自愈(Li et al. 2017)。目前针对 IL-17 的 生物制剂已广泛使用,这个治疗方法带来不可忽 视的副作用就是感染,尤其是与 IL-17 相关宿主 防御机制的念珠菌感染(Saunte et al. 2017)。一 项随机前瞻性研究比较了接受依那西普、英夫利 昔单抗、阿达木单抗治疗和对照组指甲受累的银 屑病患者的甲癣发生风险,发现接受抗 TNF-α 药物治疗的银屑病甲患者的甲癣发生率为 20.3%,而对照组为 13.89%,英夫利昔单抗的风 险在统计学上显著升高。因此,甲真菌病与接受 抗 TNF 治疗的指甲银屑病患者之间存在显著相 关性,尤其是英夫利昔单抗(Al-Mutairi et al. 2013)。


4 真菌性细胞增殖与银屑病


银屑病的临床表现源于表皮角质形成细胞 的过度增殖及异常分化,而糠秕马拉色菌与角质 形成细胞之间的相互作用对于银屑病的发生发 展起到重要作用。糠秕马拉色菌通过细胞内的 Toll 样受体或Nod样受体信号通路刺激角质形成 细胞增殖(Carlo et al. 2012),并且通过附着在 炎症性皮肤病如脂溢性皮炎和银屑病上,进而促 进上皮细胞更新和剥落,加重原有的炎症反应 (Dessinioti & Katsambas 2013)。Baroni et al. (2004)的试验中,发现糠秕马拉色菌通过 AP-1 依赖性机制上调人角质形成细胞中的转化生长 因子-β1(TGF-β1)、整合素链和 HSP70 的表达, 与表皮的过度增殖和细胞迁移相关。与马拉色菌阴性的点滴型银屑病患者相比,马拉色菌阳性的 点滴型银屑病患者 Th2 细胞因子(IL-4、IL-10、 IL-13)的平均水平显着降低。作者认为低水平的 Th2 细胞因子可能促进点滴型银屑病患者的炎 症反应和加剧过度增殖状态(Aydogan et al. 2013)。证明了糠秕马拉色菌对于银屑病患者细 胞免疫功能的影响。邓国辉和杨国良(2018)通 过 ELISA 法测定寻常性银屑病(PV)患者和健康 对照组血清中抗糠秕马拉色菌可溶性抗原 (Sag)、及整菌抗原(Wag)IgG、IgA、IgM 水 平。结果显示 PV 患者抗 Sag IgM 水平较健康对 照组明显降低,PV 患者抗 Wag IgG 明显高于健 康对照组。可能是由于抗 Sag IgM 水平与抗 Wag IgG 水平发生交叉作用,导致病原菌细胞免疫发 生异常,与银屑病的发病机制相关。 在过去的几十年中,已经报道了来自微生物 包括葡萄球菌、链球菌、白念珠菌及糠秕马拉色 菌的超抗原在银屑病发病机理中的潜在作用 (Devore-Carter et al. 2008)。Metin et al.(2015) 发现,念珠菌或马拉色菌不仅引起皮肤皱褶部位 的感染,而且通过启动特异性体液或细胞免疫应 答机制,间接诱发或加重银屑病。超抗原通过 HLA-DR 抗原呈递细胞呈递给皮肤中的 T 细胞, 诱导机体的特异性细胞免疫应答。激活的 T 细胞 迁徙到表皮并释放炎症介质和细胞因子,促进角 质形成细胞的快速增殖,因此促进银屑病的发生 发展(Leung et al. 1993)。 这些临床表现、治疗效果和免疫学结果表 明,真菌感染与银屑病的发生发展相互促进。马 拉色菌和白念珠菌可能通过多种机制导致银屑 病恶化,并且银屑病本身可能更易合并真菌感 染。结合上述研究结果,真菌与银屑病之间相互 促进的关系不可否认。临床上对于头皮及褶皱部 位的银屑病皮损,完善真菌相关检查,并积极治 疗银屑病患者合并的真菌感染,有助于改善银屑 病患者的预后。然而,目前仍然缺乏令人信服的 证据证明它们在银屑病发病机制中的重要性,生物体能否引发银屑病的发展仍有待确定。


5 银屑病抵御真菌感染


银屑病是一种全身炎症性疾病,其中免疫系 统的失调导致炎性因子的表达增高,而这些炎症 因子参与宿主防御的常见感染。Th17 在银屑病 患者的体内表达增高,主要通过上调中性粒细胞 趋化因子如 CXCL1 和 CXCL5,抗微生物肽如人 β防御素(HBD)和其他促炎细胞因子抗感染(Conti & Gaffen 2015)。角质形成细胞在 IL-17 的刺激下 产生 CXCL1 和 CXCL3,作用于中性粒细胞,促进 其向表皮迁移,促进局部组织破坏及影响角质形 成细胞的分化(Nograles et al. 2008)。与抗 IL-17 治疗的银屑病患者临床观察到的 CXCL1 表达降 低和中性粒细胞几乎完全清除相关(Reich et al. 2015)。 人类抗菌肽的主要成分为 Cathelicidins (LL-37)、β-防御素 2(hBD-2)以及 S100 蛋白。 糠秕马拉色菌通过蛋白激酶 C 处理 48h 后上调 了 hBD-2、TGFβ-1 和IL-10 的表达,证明了防御素 在抵御马拉色菌入侵的重要作用(Donnarumma et al. 2004)。Baroni et al.(2006)用糠秕马拉色菌 感染角质形成细胞后,发现TLR2、MyD88、hBD-2、 hBD-3 和 IL-8mRNA 上调,并且在银屑病患者皮 肤活检中也证实了这一现象,说明通过产生 hBD-2 和角质形成细胞来源的趋化因子(例如 IL-8)的释放募集中心粒细胞到感染部位消灭病 原体。LL-37 是人类 cathelicidin 家族中唯一的成 员,Tsai et al.(2014)研究了 LL-37 对白念珠菌 细胞壁和细胞应答的影响,证明 LL-37 在白念珠 菌中诱导复杂的反应起到抗真菌的作用,并且有 研究指出 cathelicidin 可以用来预防口腔白念珠 菌感染,尤其是涉及生物膜的慢性感染(Yu et al. 2016)。Hein et al.(2015)发现银屑病患者的 psoriasin(S100A7)以其二硫化物还原形式 (redS100A7)作为人体表面的主要抗真菌因子。 redS100A7 抑制丝状真菌及曲霉的生长,主要通过穿透真菌细胞膜并通过新形成的基于硫基的 金属结合位点从细胞内靶区中分离 Zn2+来诱导 真菌细胞凋亡。 IL-17和Th17细胞在真菌免疫中具有重要的 保护作用,特别是对共生的白念珠菌(Huppler et al. 2012;Ling & Puel 2014),因此银屑病患者高 表达的 IL-17 可以一定程度上抑制白念珠菌等真 菌的感染。但是抗 IL-17 治疗后并没有导致慢性 皮肤黏膜念珠菌病或系统性念珠菌病。并且在停 止抗 IL-17 治疗后,试验证明小鼠自发清除了体 内的白念珠菌感染。由此可知,阻断体内 IL-17A 以短暂、轻度至中度以及可逆的方式抑制了其对 白念珠菌的保护性免疫作用(Whibley et al. 2016)。因此,IL-17 或许只在一定程度上具有抑 制真菌感染的作用,并不能作为抵御真菌感染的 主要途径。


6 展望


综上所述,各种实验室研究以及临床研究都 证实了真菌感染与银屑病相互影响。研究真菌与 银屑病之间的关系,可以决定未来是否将抗真菌 治疗加入到银屑病的辅助治疗当中。研究者可从 抗真菌治疗对于银屑病的影响探讨两者之间的 关系,也可从免疫学角度进一步研究真菌诱发或 加重银屑病皮损的具体机制,从而提高银屑病的 治疗效果以及改善患者的预后。


参考文献略。


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