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影响早期胚胎发育的精子因素

2019-11-27 06:35 | 来源:未知 | 责任编辑:本站编辑

作者:周建腾,马慧,张贝贝,史庆华等,中国科学技术大学附一院生殖与遗传分院,合肥微尺度物质科学国家研究中心


早期胚胎发育是一个复杂而又调控精细的过 程,其异常可能导致胚胎停育、妊娠率低下、流产、死 胎、早产、出生缺陷和新生儿死亡等。早期研究发 现,胚胎发育主要受母源因素的调控[ 1 -2]。但是越来 越多的证据表明,精子作为高度特化的细胞类型,除 了为胚胎提供父源基因组外,还参与了生殖过程中 的多个生物学事件,如精卵融合、卵裂以及胚胎发育 的表观调控等[ 3 -4]。精子携带的遗传物质和表观遗 传信息异常可能通过影响早期胚胎的发育而影响体 外受精( IVF)结局[ 5](图1)。本文对精子中影响早 期胚胎发育的遗传及表观遗传因素及其作用机制进行了文献综述。 DNA甲基化模式在生殖细胞发育阶段建立;减 数分裂I和I I期间可能发生染色体分离异常而导致 非整倍体;在精子发生的最后阶段即圆形精细胞变态形成精子的过程中,鱼精蛋白替代和中心体可能出现 异常; DNA碎片化则主要发生于精子中。在精子发生的整个过程中,都可能发生DNA双链断裂及修复障 碍、组蛋白修饰异常和非编码RNA丰度异常(图1)。

一、父源遗传因素对早期胚胎发育的影响


1.精子染色体异常对早期胚胎发育的影响:无 论减数分裂I还是减数分裂I I染色体分离错误都会 导致精子染色体数目异常(非整倍体)。尽管染色体 非整倍精子的发生率很低,但其一旦与卵子受精后, 都可能导致胚胎停育、流产、死胎等不良妊娠结局或 先天出生缺陷等严重后果[ 6 -7]。利用荧光原位杂交 ( FISH)可以检测精子的染色体组成[ 8]。研究发现, 在大头畸形、多核、多鞭毛精子以及严重的少精子患 者的精子中,非整倍体的发生率显著升高[ 9 -10]。因 此,在进行辅助生殖时,对精子尤其是形态异常精子 或来自严重少精子症患者的精子进行染色体组成分 析是必要的。另外,针对精子染色体数目异常比例 偏高的夫妇,应当告知其发生流产以及后代染色体 异常的风险较高。


2.精子DNA损伤对早期胚胎发育的影响:精 子中的DNA损伤可能源自精子发生和成熟的不同 阶段,主要类型包括DNA单链切口或双链断裂[ 11]。 导致精子DNA损伤的因素可能有氧化应激以及精 细胞变形染色质重塑时 DNA 断裂修复异常。氧化 应激过程中会产生大量活性氧,而精子中转录失活 以及细胞质很少则会导致其抗氧化活力和 DNA损 伤修复能力不足,进而导致 DNA损伤,因此精子极 易由于氧化应激产生 DNA 损伤[ 12 -13]。另外,精子 变形时,绝大多数组蛋白会被鱼精蛋白替代并形成 高度浓缩的染色质,鱼精蛋白比例异常也会导致精子DNA损伤的增加,表明鱼精蛋白对于保持精子 DNA的完整具有重要意义[ 14]。 检测精子 DNA 损伤的方法很多,如精子染色 质结构分析( SCSA)、末端脱氧核苷酸转移酶介导 的dUTP缺口末端标记( TUNEL)和单细胞电泳 ( Comet)分析等。研究表明,接受辅助生殖治疗的 夫妇,其精子DNA损伤程度与妊娠率呈负相关[ 15], 与自发性流产[ 16]和体外培养时胚胎不能发育至胚 泡阶段的比例呈正相关[ 17]。Schulz等[ 18]研究发 现,来源于DNA 损伤程度较高精子的胚胎往往在 6~8细胞阶段发生停滞。另外,对24对复发性自发 流产的夫妇进行的研究发现,其精子 DNA 损伤程 度显著高于对照人群[ 16]。 尽管这些研究表明精子DNA 损伤与胚胎发育 密切相关,但目前尚不清楚导致胚胎发育异常的精 子DNA损伤的阈值。确定不影响胚胎发育正常进 行的精子DNA 损伤阈值,将有助于对精子质量进 行评估,并通过精子选择技术,挑选 DNA损伤水平 低于阈值的精子用于辅助生殖,从而提高辅助生殖 成功率,降低辅助生殖技术导致后代异常的风险。


二、父源表观遗传因素对早期胚胎发育的影响


由于精子独特的功能需求,其表观修饰高度特 化。在精子发生过程中,染色质上的绝大多数组蛋 白被鱼精蛋白替换,形成包装紧密的精子头部,并保 护精子携带的 DNA 不被雌性生殖道环境破坏;而 未被鱼精蛋白替换的组蛋白则可以发生不同的化学修饰。此外,精子 DNA 则保持高度甲基化状态。 这些表观修饰共同构成了精子独特的表观修饰状 态。有证据表明,来自精子的多种不同形式的表观 遗传信息对于哺乳动物早期胚胎的正常发育是必需 的,这些修饰包括:( 1)DNA 甲基化;( 2)组蛋白修 饰;( 3)染色质高级结构包装;( 4)精子来源的非编码 RNA(ncRNAs)。


1.精子DNA甲基化对早期胚胎发育的影响: DNA甲基化是一种重要的基因表达调控方式,它参 与了基因组印记、 X染色体沉默、基因的时空表达调 控以及防御外源性遗传物质入侵等多个过程。启动 子区域DNA甲基化水平的改变可以激活或者抑制 基因转录。启动子区域的高甲基化可以阻止启动子 与转录因子的结合,从而抑制这些基因表达。相反, 低甲基化则可增加RNA聚合酶与DNA结合,从而 促进基因的转录。 在小鼠和人等哺乳动物的生命周期中,存在两 次全基因组范围的去甲基化[ 19]。一次是在原始生 殖细胞发育过程中,全基因组中包括印记基因在内 的大部分基因都发生去甲基化,抹去父母来源的印 记而恢复发育多能性;另一次是在受精卵着床前早 期胚胎发育过程中,即高度特化的精子和卵子,经去 甲基化产生具有多能性的胚胎干细胞。着床后,早 期胚胎的基因组会重新发生甲基化。 值得注意的是,受精后父源和母源基因组去甲 基化是不同步的,并且父母的配子中基因组特定的 区域如印记基因不会发生去甲基化,因此父源或者 母源基因组甲基化水平异常可能是部分受精卵没有 明显异常但着床失败的原因。Benchaib等[ 20]发现 在IVF患者中,精子DNA低甲基化(<555AU)与低 妊娠率相关( 8.3%,正常组33.3%)。在另外一项研 究中, Kell y等[ 21]使用去甲基化剂5 -氮杂-2’ -脱氧胞 苷处理来降低小鼠精子 DNA 的甲基化水平,发现 小鼠妊娠率显著下降,植入前胚胎停育比例升高。 同时, DNA甲基化模式的改变也会导致印记基因表达 异常,进而诱发早期胚胎发育障碍及胚胎畸形等[ 22]。 相关研究表明,超过一半的Beckwith-Wiedeman综 合征和大约10%的Angelman综合征的发生都与表 观遗传缺陷有关[ 23]。 上述研究表明,精子 DNA 甲基化修饰水平对 于早期胚胎发育具有重要意义,不合适的 DNA 甲 基化会导致妊娠率下降或早期胚胎发育异常。因 此,明确精子DNA甲基化和胚胎发育之间的联系,将有助于对早期胚胎发育异常相关疾病的预防和 诊治。


2.精子组蛋白修饰对早期胚胎发育的影响:雄 配子最独特的表观遗传特征之一是鱼精蛋白替换了 组蛋白,形成高度凝集的细胞核结构,以保护其 DNA不被破坏,同时维持精子的运动能力。但是, 精子染色体的部分区域( 1%~10%)仍保留了组蛋 白及其修饰[ 24]。研究表明这些组蛋白保留区域不 是随机分布的,而是显著富集在发育相关的位点,包 括印记基因簇、小 RNA 簇、HOX基因簇和分散分 布的发育相关转录调控因子启动子区域[ 25 -26]。理 论上,精子中的这种组蛋白及其修饰的选择性保留 可以允许胚胎发育过程中特定靶基因的激活或沉 默,从而调控早期胚胎发育。研究确实发现,精子中 H3K4me2和 H3K4me3富集的基因与胚胎发育过 程密切相关, H3K27me3则富集在早期胚胎发育过 程中沉默基因的启动子附近[ 24]。在另外一项研究 中, Hammoud等[ 26]还发现,在导致IVF早期胚胎 停育的不育男性精子中,组蛋白保留区域是随机分 布的,不同于可育人群精子中保留组蛋白的分布。 同时他们还发现,这些不育男性精子中与发育相关 基因的 H3K4me和 H3K27me富集程度明显下降。 这些研究表明,精子组蛋白表观遗传修饰在早期胚 胎发育中具有重要作用,随着我们对精子中组蛋白 及其修饰的认识的增加,将有望对男性因素所致不 孕症在表观遗传学水平进行分类、诊断和治疗。


3.精子染色质高级结构对早期胚胎发育的影 响:精子细胞核中染色质高级结构可能是表观遗传 调控的一种方式。在精子发生过程中,鱼精蛋白会 以逐步替换的方式取代染色质组蛋白(H2A、H2B、 H3和 H4),最终产生高度凝缩且转录沉默的染色 质。圆形精细胞的染色质结构与体细胞的相似,在 随后的精子成熟过程中,染色体组蛋白被高度乙酰 化,并逐步被转换蛋白( TP1和 TP2)替换;在精子 变态的最后阶段,转换蛋白又被鱼精蛋白取代[ 27]。 鱼精蛋白对 DNA 的紧密包装可以保护精子DNA 免受内源和外源因子如核酸酶、自由基或诱变剂等 的破坏作用[ 28]。精子特异的鱼精蛋白有两种,即鱼 精蛋白1( P1)和鱼精蛋白2( P2),越来越多的证据 表明, P1和P2的比例可影响男性生育能力[ 29]。已 知正常生育人群的P1/P2比率接近0.9[ 30],正常范 围为0.8到1.2[ 31]。P1/P2比率偏离这个范围的个 体表现为精子功能低下,体外辅助生殖妊娠率较低,但不影响ICSI后的妊娠率。这些结果提示, P1/P2 比例的改变可能与受精过程的早期事件相关,例如 精子的获能、顶体反应、质膜融合或穿透透明带 等[ 32 -33]。未来的工作中,需要进一步确定精子染色 质包装异常对早期胚胎发育的确切影响。


4.精子来源的ncRNAs对早期胚胎发育的影 响:成熟精子中存在多种不同类型的 ncRNAs ( non - c oding RNAs),包括 miRNAs、PIWI - i nteracting RNAs( p iRNAs)、 tRNA -derived small RNA(tsRNAs)、 m itochondrial   g enome - e ncoded small RNAs(mitosRNAs) 和long ncRNAs(lncRNAs)。精子在睾丸中产生以 及运输至附睾并在附睾中成熟的过程中, ncRNAs 的类型和比例发生了剧烈的变化,主要表现为p iRNAs的 含 量 下 降、tsRNAs 的 含 量 急 剧 增 加[ 34 -38]。这些非编码 RNAs可以由精子携带进入 卵母细胞,影响受精和早期胚胎发育。人们曾认为, 与含有大量母源 mRNA的卵母细胞相比,这些残留 的精子ncRNAs数量太少,不可能是受精和胚胎早期 发育的关键参与者[ 39]。然而,最近的研究表明,在早 期胚胎发育过程中,精子带来的ncRNAs确实具有生 物学功能[ 40 -42]。因此,精子来源的ncRNAs被认为是 从父亲传递给胚胎的另一种形式的表观遗传信息。 2016年,Chen等[ 43]发现精子tsRNAs可作为 记忆载体将获得性状跨代传递。他们将高热量饮食 处理的雄性小鼠精子的总 RNAs或者tsRNAs注 射入合子中,并对得到的早期胚胎及后代的胰岛进 行RNA测序,发现代谢相关基因的表达显著下调。 这表明精子来源的RNAs确实在早期胚胎发育过 程中发挥作用。2018年,另一个研究组探索了精子 成熟前后的 RNA 在植入前胚胎发育中的作用[ 4]。 他们分别利用从附睾头部和附睾尾部来源的精子进 行ICSI,获得了受精卵和胚胎,并考察了这些胚胎的 发育情况。结果显示,使用附睾头部精子产生的胚胎 在整个胚胎植入前发育过程中过度表达多种调节因 子,胚胎植入率低,而且植入后胚胎快速失活。值得 注意的是,在上述受精卵中,显微注射纯化后的附睾 尾部特异性小RNA,不仅降低了相关调节因子的表 达,还降低了植入后胚胎死亡率。这些发现说明小 RNA在哺乳动物植入前胚胎发育过程中具有重要作 用[ 4]。此外, Yuan等[ 41]利用Dicer和Drosha条件性 敲除( cKO)小鼠获得 miRNA或endo - s iRNA部分缺 失的精子,并考察 miRNA和endo - s iRNA在受精以 及植入前胚胎发育中的作用。结果显示, miRNAs和endo - s iRNAs谱异常的精子通过ICSI产生的胚胎,其 早期发育能力降低;而注射来自正常精子的 RNAs 则可恢复胚胎的发育潜能。这些结果不仅表明精子 携带的RNA对受精卵和植入前胚胎的发育十分重 要,还提示注射正常精子来源的 RNA 可能是一种 提高辅助生殖技术成功率的新方法。


三、精子中心体对早期胚胎发育的影响


精子的中心体是一种高度特化的细胞器,在精 子成熟以及哺乳动物的胚胎发育过程中发挥重要作 用[ 44]。在精子发生早期,与体细胞类似,精母细胞 的中心体由相互垂直的两个中心粒及其附近的基质 组成。精子变形过程中,远端的中心粒开始组装微 管而形成精子尾部,并在精子成熟后被降解,而近端 中心粒得以保留。但在卵子发生过程中,中心体则 经历了完全不同的变化,卵母细胞的中心体在进入 减数分裂时消失。因此,受精后,精子来源的中心粒 进行复制形成正确的中心体结构,这一现象被称为 中心体的不对称遗传[ 45]。在人类胚胎发育过程中, 受精、受精卵的染色体分离和细胞分裂都依赖于精 子来源的中心体[ 46]。 由中心体受损或缺乏的精子产生的胚胎可能表 现出不同程度的发育异常。Rawe等[ 47]发现使用中 心体形态异常或形成星状体能力下降的精子进行 IVF,受精卵无法形成原核。Palermo等[ 44]发现,中 心体不成熟可能会导致胚胎发生染色体嵌合的比例 升高。使用睾丸来源的圆形精细胞获得的胚胎,发 生染色体嵌合的比例高达53%,几乎是使用成熟精 子获得的胚胎染色体嵌合比例( 26.5%)的两倍。进 一步研究发现,染色体嵌合比例的增加主要是受精 卵第一次分裂时染色体分离异常导致的,而受精卵 第一次分裂时染色体的分离依赖精子来源的中心 体。因此,可能是睾丸来源的未成熟精子中心体功 能缺陷,导致了早期胚胎有丝分裂染色体分裂异常。 尽管精子的中心体对于早期胚胎有丝分裂染色 体的分离是必需的,但卵母细胞中也可能存在相应 的补偿机制。冷冻可能会影响精子中包括中心体在 内的蛋白质的功能,但是Liu等[ 48]使用冷冻后的兔 子精子,利用卵细胞胞浆注射技术成功得到了后代。 另一项研究中,研究人员以猪为研究模型,去除精子 尾部,使用卵细胞胞浆注射技术成功得到了后 代[ 49],而去除尾部的精子是不包含中心体的。在这 些研究中,缺少中心体的合子能进行正常有丝分裂 并发育成健康的个体,目前有两种不同的猜想[ 50]:一是由于卵母细胞中的中心体成分组装形成具有功 能的纺锤体;二是卵母细胞合成了中心体相关蛋白、 完成了中心体的从头组装。高等哺乳动物为什么对 中心体采用不对称遗传发生,精子中心体异常是否 以及如何影响早期胚胎发育等,都有待进一步阐明。 四、总结 精子除了为胚胎提供父源的基因组外,还参与 调控受精、早期胚胎发育等生物学过程。因此,进行 辅助生殖时,需要全面评估精子的质量[ 51]。首先, 精子单倍体基因组的完整性对成功生殖十分重要, 使用基因组存在缺陷的精子进行辅助生殖,可能会 导致妊娠率和胚胎植入率降低、胚胎发育停滞和自 发流产率升高等不良妊娠结局。另外,越来越多的 研究表明,精子携带的表观遗传信息在早期胚胎发 育中也发挥着重要作用。精子 DNA 甲基化、组蛋 白替换或/和修饰可以调控靶基因的表达,进而影响 早期胚胎发育进程。精子染色质的高级结构不仅起 到保护精子DNA的作用,还可能与受精过程如精子 的获能、顶体反应、穿透透明带等相关,精子来源的中 心体则可能影响早期卵裂,而精子携带的ncRNAs对 早期胚胎发育的作用已逐渐明确[ 41]。 值得指出的是,现阶段对于精子因素与早期胚 胎发育关系的研究还处于起步阶段,使用新技术、新 策略和合理的实验方案来探讨精子的遗传和表观遗 传缺陷与胚胎发生异常之间的关系十分必要[ 52 -53]。 首先,需要对男性不育患者进行分类,明确患者精子 的遗传、表观遗传参数,确定胚胎发育状况,才能建 立精子因素和胚胎发育间的直接关系。其次,还应 深入探讨导致精子遗传和表观遗传异常的原因和机 制。已有研究表明,环境因素和衰老是导致精子表 观遗传异常的重要原因。Quintanilla -Vega等[ 54]报 道,铅通过与鱼精蛋白2结合而影响精子染色体压 缩。Yauk等[ 55]发现空气污染与小鼠精子的DNA甲 基化水平升高有关。此外,人们也发现年龄对精子遗 传物质和表观遗传信息有影响, F latscher -Bader等[ 56] 发现老年雄性小鼠的后代中拷贝数变异相对年轻小 鼠的后代更常见,年老雄性的后代发生发育异常的 比例有所升高。对衰老是否导致精子表观遗传改变 仍然存在争议,但有研究表明来自老年精子的胚胎 期基因表达水平等存在异常[ 57 -58]。 总之,精子在早期胚胎发育过程中发挥了重要 的作用,其遗传和表观遗传异常都可能导致妊娠率 低下、胚胎发育障碍等严重问题。随着对精子和早
期胚胎发育关系的研究的逐渐深入,我们可以更全 面、更深入地认识哪些精子因素会影响以及如何影 响早期胚胎发育,揭示精子遗传和表观遗传异常发 生的原因和机制,为男性因素所致不育的预防、诊断 和治疗,提供新思路。


参考文献略。


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